伽马刀：肿瘤靶向治疗新进展

　　肿瘤靶向治疗技术的进展 　

　　恶性肿瘤的治疗手段除传统的外科手术、放射治疗和药物化疗三大手段外，近些年来肿瘤的治疗手段数见不鲜，可以说是百花争艳，有的是在原有技术基础上进一步改良和发展而来，有的是以全新面貌首先出现。它们有一个共同特点：就是在无创或微创条件下以肿瘤为目标，在较 大限度消灭肿瘤的同时，使周围正常组织损伤较小。在临床应用中各有长短，互有补充，在适应证选择上各有择重，但互有交错，有的手段在一定程度上可以代替外科手术治疗。为此，为了能令大家对诸多新技术有一个系统、全面的了解，在临床诊疗中能掌握各种手段的适应证，以便更好的为肿瘤病人的治疗提供恰当的信息，特意把这些技术统称为肿瘤靶向治疗技术，并分别简要介绍如下：

　　一、 肿瘤靶向治疗技术的概念

　　肿瘤靶向治疗技术是指在无创或微创条件下以肿瘤细胞本身或影响肿瘤细胞增殖的相关因子为目标，采用有选择、针对性较强、病人易于接受、反应小的局部或浑身治疗，较终达到有效控制肿瘤，减少肿瘤周围正常组织损伤的目的的各种手段的总称。

　　二、 肿瘤靶向治疗技术分类 　

　　肿瘤靶向治疗技术按治疗原理可分为物理性和生物性靶向治疗：超声聚焦刀、立体定向放射外科（r-刀、金属粒子加温治疗、氩氦刀、X-刀）、三维适形放疗、放射性粒子植入内放疗、射频消融（射频多电极高温治疗）和调强放疗等都属于物理性靶向治疗技术，而单抗、基因治疗等则属于生物性靶向治疗。按治疗过程中对病人的影响大小和可接受度可分为无创性和有创性靶向治疗：X-刀）、调强放疗、三维适形放疗、超声聚焦刀、基因治疗、单抗和立体定向放射外科（r-刀等属于无创性；射频消融（射频多电极高温治疗）、放射性粒子植入内放疗、氩氦刀和金属粒子植入加温治疗等则属于有创性靶向治疗。

　　三、 各种肿瘤靶向治疗技术的原理、特点和适应证 

　　（一）γ（X）-刀

　　头部γ（X）刀是神经外科和放疗科之间跨学科的现代放射治疗技术，主要用于颅内良性疾病和小灶性肿瘤的治疗。采用钴－60放射源聚焦所进行的靶向治疗俗称γ刀，采用电子直线加速器所进行的靶向治疗俗称X刀。头部γ刀有静态式和旋转式两种：瑞典医科达静态式γ刀是在一个半球壳体上安置201个钴-60放射源，每束射线经准直器引导汇聚于球心形成焦点；深圳奥沃旋转式γ刀采用旋转聚焦原理，在一个半球壳体上呈螺旋状安置30个钴-60放射源，每束射线经准直器引导、旋转聚集于球心形成焦点。在进行γ刀治疗时，通过立体定位和治疗计划准确将病灶对准焦点，使病灶处受到连续的大剂量γ射线照射，一次性地捣毁病灶，而周围正常组织仅受微量γ射线照射，因而其放射损伤较小。X-刀是在直线加速器上附加三级准直器，以病灶为园心，通过非共面多弧旋转，将X-射线聚集于病灶处，形成与γ刀类似的高剂量焦点。

　　头部γ（X）-刀主要适于小肿瘤或转移灶、直径3cm左右、形状较为规整肿瘤的治疗放疗。目前在AVM、垂体瘤、脑膜瘤、听神经瘤和脑转移瘤的治疗上取得了较好的疗效，并已积累了丰富的经验 。

　　体部γ（X）-刀和头部γ（X）-刀原理完全相同，只是将头部一次大剂量照射变成分次照射，治疗范围从颅内扩展到浑身恶性肿瘤的治疗。体部γ-刀是在一个球冠壳体上将30个钴－60源按一定经纬度安装在预准直器的源腔中，源体沿中轴行360度水平旋转，使30束γ射线通过旋转锥面聚焦方式聚焦于一点。通过旋转锥面聚焦使每束伽玛射线变为一个动态的园锥扫描面，焦点为园锥的顶点，治疗时病灶靶点受到的是持续性高剂量照射，而周围正常组织受到的是瞬时的剂量极低的照射。体部伽玛刀通过30束γ射线的锥面旋转聚焦后，形成一个围绕焦点的高峰剂量区，其剂量强度从焦点中心向边缘以同心园方式逐步衰减，其剂量衰减的锐利程度与准直器的大小有关。体部γ刀有直径1cm、3cm和5cm三种不同孔径的准直器，准直器越小剂量分布越集中，边缘剂量衰减越锐利，通过不同孔径准直器的组合，可治疗1-10cm左右的肿瘤。体部γ刀治疗是一种填充式三维适形放疗，聚焦后射线高剂量点在肿瘤中心，根据肿瘤深度调整高剂量点位置，根据肿瘤大小采用单靶点或多靶点拟合，形成一个紧扣靶区的高剂量分布区，有类似于Bragg峰的剂量分布特点。其结果是周边正常组织的受照范围小，剂量衰减锐利，受照剂量低，可采用50％剂量线为处方剂量线，使靶区内剂量分布变化的梯度增大，肿瘤中心区可获得更高的剂量。利用体部伽玛刀独特的剂量分布特征治疗各类肿瘤的临床观察发现，体部伽玛刀比X-刀在提高靶区剂量、降低周围组织损伤上有明显优势，更能降低周围正常组织的受照剂量，更能有效地提高靶区内单位容积剂量和单位时间剂量，更适宜采用高剂量、短疗程的治疗模式。 　

　　体部γ刀主要适用于实质器官肿瘤的治疗，如肝癌、宫颈癌、腹膜后肿瘤、肾癌、胆道癌、腹腔淋巴腺转移、直肠癌手术后复发、肾上腺肿瘤、肝转移癌、肺癌和肺转移癌和胰腺癌等的治疗。

　　（二） 三维适形放疗 　　

　　三维适形放疗是通过采用立体定位和三维计划，在直线加速器上附加特制铅块或多叶光栏等技术实施非共面不规则野照射，使各野的形状在束轴视角（Beam’s Eye View， BEV）方向上与靶区形状一致，使剂量辐射在三维空间分布上紧扣靶区，使靶区获得大剂量照射，而靶区周围正常组织的受量减少，其技术和结果类似于γ（X）-刀。但在加速器实施的三维适形放疗是一种包容式三维适形放疗，每束射线必需包围靶区，且高剂量点在皮下，随深度增加剂量下降，通过每束射线60％－80％的吸收剂量在等中心的叠加，形成一个紧扣肿瘤的高剂量识别布。当肿瘤较小时，通过非共面多野照射可获得和γ刀同样的剂量分布曲线。但当肿瘤较大时，多野的相互重叠可以使周边正常组织的受照范围增大，只能采用 90％左右的剂量线为处方剂量线，靶区内剂量均匀性较好，但靶区边缘和中心剂量变化梯度小。因而，在边缘剂量相同条件下，肿瘤中心区域所获得剂量不如γ刀高。但比γ（X）-刀适用范围更广，适于浑身各部位不同大小、形状各异肿瘤的治疗，是目前放疗的主流。

　　（三）调强放疗 　　

　　调强放疗是在三维适形放疗的基础上进一步发展的精确放疗技术，通过立体定位确定靶区，逆向计划设计肿瘤治疗所需的参数，通过趋动直线加速器上附加动态多叶光栏的叶片移动，实施共面或非共面不规则野照射，使各野的形状在束轴视角（Beam’s Eye View， BEV）方向上与靶区形状一致，同时使剂量辐射在三维空间分布上均匀地紧扣靶区，可有目的的使靶区获得高剂量照射，而靶区周围正常组织的受量减少。与三维适形放疗相比，调强放疗能更好的提高靶区剂量，减少靶区周围正常组织的剂量，而且局部治疗结果类似于γ（X）-刀。但调强放疗计划复杂、剂量验证较为困难、治疗实施花时间较长，治疗费用较高，目前在我国只有少数医院开展临床应用，主要用于鼻咽癌、前列腺癌等的治疗。调强放疗是今后的发展方向，但要达到像三维适形放疗一样的临床普及程度还需要相当一段时间。

　　（四）高强聚焦超声治疗系统（聚能刀、海扶刀） 　　

　　高强聚焦超声治疗系统（high intensity focused ultrasound，HIFU） 是利用超声波聚焦性和穿透性强的特性，通过特殊装置将低能超声波从体外穿过皮肤汇聚体内形成焦点，在焦点处产生瞬间高温（65-100度）和空化效应。高温效应使肿瘤组织产生凝固性坏死，空化效应可以使肿瘤细胞产生碎裂。HIFU主要治疗原理是通过高强聚焦实现高温治疗，目前我国有两种超声聚焦刀，海扶刀（重庆海扶技术有限公司）和聚能刀（北京仁德科技有限公司）。通过多束低能超声波聚集形成高能的聚焦点，焦点范围称为焦或，声强范围0.5kW-10kW/cm2，焦域组织瞬间温度可65-100度，焦域面积较小1.1x3.3mm-1.5x6mm，有效治疗深度3.5-20cm，通过扫描式焦域累积方式形成治疗距阵，可治疗体积较大的肿瘤。每次辐射脉冲串的持续时间为0.1-0.2秒，根据肿瘤大小决定每次治疗时间和治疗次数。目前临床主要用于本质器官肿瘤的治疗。在HIFU治疗过程中准确定位和实时动态监测是获得有效治疗结果的关键。MRI图象可以指导HIFU治疗，而CT只能用于治疗后的结果判定，且二者都无法实时动态监测整个治疗过程，加上价格贵，实际应用受限。因而目前HIFU是把超声显像探头与治疗探头安装在一起，通过超声诊断明确肿瘤部位和形状后，将信息传给治疗系统的计算机，在计算机的控制下趋动治疗探头进行扫描式的三维适形治疗，根据外科切除肿瘤的原则可对体内任意大小和形状的实体肿瘤进行治疗。然而，超声聚焦刀在均匀介质内聚焦点温度可达到65－100度，但在人体内由于传导介质不均匀，易受血流散热的影响，加上没有实际测温系统，因而，在每一个体的每一部位的实际治疗温度是否达到了理论值，还不清楚。加上在B超引导下进行定位治疗，边缘部位显示不清，定位精度不高，有空气和腔道的部位使用受限，故临床应用范围有限，因而，应严格掌握适应症。

　　（五）射频消融 　　

　　射频消融（Radio Frequency Ablation， RFA）是一种可控的加温治疗，其主要特点是能有效控制治疗范围的温度，在治疗区域内产生高温而毁损肿瘤组织，治疗区域外的正常组织无明显损伤。治疗的基本原理是在肿瘤组织中插入射频电极针，然后通过一定频率的射频电流（460kHz-500kHz），使围绕电极针周围组织中的带电粒子高速振荡摩擦产热（50-110度），致电极周围的肿瘤细胞发生凝固性坏死，使一定范围的病灶毁损。射频消融装置主要包括功率为50W-200W的射频发生器、各类型的射频电极针及计算机控制系统。射频电极针长12cm-25cm，直径2cm，其末端可张开7-12个菊花样的小电极针，这就是所谓的多电极技术，一次毁损病灶的直径可达3.5cm-5.0cm。还有中空可灌冷却水的电极针。治疗途径为经皮穿刺、经腔镜和术中三种。RFA的适应证为本质器官的肿瘤，较常用于肝癌的治疗。Livraghi等对5cm以下的小肝癌经过1-2次的RFA治疗结果表明，3cm以下肝癌的完全坏死率90%（47/52），3-5cm的肝癌的完全坏死率为80%（46/61）。对于直径5cm以上肝癌的治疗，由于RFA毁损范围受限，需要2点以上的穿刺及反复消融才能让其毁损范围涵盖整个病灶，较易残留病灶，因而疗效比小肝癌差。Livraghi等对5cm以上肝癌的治疗结果显示，肿瘤完全坏死率为45.8%（11/24）。临床实践证明RFA是一种安全的微创性治疗方法，并发病发生率为5-10%，主要为血肿、积液、胸、疼痛、血腹、烧灼伤和穿孔等。

　　（六）氩氦刀 　　

　　氩氦刀是氩氦超导手术系统的简称。氩氦刀由插入式冷冻头，超声波诊断仪和穿剌扩张器三部分组成。冷冻头直径有2mm、3mm、5mm、8mm等多种型号。氩氦刀治疗时通过冷冻—加热—冷冻—加热的反复循环过程，在较短时间内杀灭肿瘤细胞，其单次冷冻的很低温度可达-160度，所需时间为15-20分钟，单次可升温到+40度，需8分钟。治疗开始时首先启动冷冻系统，使冷冻头周围形成冰球。因为只有冰晶在细胞浆中形成时才能造成细胞死亡，因而非常好控制冷冻的速度和时间是治疗的关键。在冷冻过程结束时，化冻开始，化冻也是对细胞造成损伤的过程。在温度从-40度渐渐回升到-20度的过程中，细胞内的冰晶发生膨胀，使在冷冻过程中形成的冰球爆裂，细胞也随着冰球的爆裂而被彻底捣毁。氩氦刀以常温高压的氩气作为冷冻剂，以常温高压的氦气作为升温剂，从而具有冷热双重杀细胞作用。因而，比液氮作为冷冻剂的治疗设备更有效。氩氦刀治疗多数在B超引导下穿剌或手术中直视下进行，需要静脉或硬膜外麻。通过选择不同直径的冷冻头，在治疗中调整冷冻头位置或采用单次或屡次冷冻技术，可形成大小形状不等的冰球（1-10cm）。因而对大小不等的单个病灶或多个病灶可同时治疗或反复屡次治疗。主要适于肺癌、脑瘤、肾癌、肝癌等非空腔脏器肿瘤的治疗。氩氦刀只是在冷冻头尖冷冻和加热，刀杆保持常温，对病人损伤相对较小，但在治疗中当肿瘤较大时，存在冰球与冰球间的衍接和肿瘤边缘的界定等技巧问题，加上是一种有创治疗，有的部位不能使用，因而在临床上要严格掌握适应证。并发病和其它有创治疗一样，出血、气胸和胸水等难以避免。 

　　（七）粒子植入内放疗 　　

　　粒子植入内放疗是通过手术或经皮穿刺将放射源碘-125等粒子长期植入到肿瘤病灶内，利用放射性核素释放r线持续照射肿瘤细胞，使之在肿瘤内产生高剂量、在肿瘤周围正常组织的照射量减少。粒子植入内放疗与外放疗相比，优点是对肿瘤的杀伤力强，对正常组织的损伤小，放射防护简单；缺点是有创治疗，操作较为复杂，有的部位不能用，需要外科等多科合作，适用于较局限的肿瘤。目前在前列腺癌的治疗较多见，同时也有用于治疗脑胶质瘤、胰腺癌和复发性直肠癌等的报道。

　　（八）金属粒子植入加温和磁流体热疗 　　

　　金属粒子植入加温是将金属粒子植入肿瘤组织内，外加中频交变磁场，使金属粒子产生涡电流而引起肿瘤组织内均匀升温，而中频磁场对未植入金属粒子的非肿瘤组织不产生升温作用，从而达到有选择性的局部加温效果。目前的研究显示可长期置于体内而无害的金属材料有铁、铁氧化物、金、银、铂、钛以及合金。粒子植入可采用模板装置经皮穿剌植入肿瘤内和手术中植入肿瘤内，治疗中通过调整交变磁场的频率来调整温度。目前此类设备处在动物实验和临床开发阶段。可是，该方方法升温不均，是一种有创治疗，操作不便，患者不愿接受。 　　

　　磁流体热疗（magnetic fluid hyperthermia， MFH）是采用纳米技术和热疗相结合的新疗法。1997年德国学者Jordan将含磁性微粒的液体（磁流体）导入C3H大鼠乳腺癌瘤内，经交变磁场局部辐射，磁微粒吸收能量升温到47度，使肿瘤得到有效的控制。这一方法的优点是靶向定位升温，即无磁微粒组织不受影响。Jordan还发现肿瘤细胞吸收纳米磁微粒的能力是正常细胞的8-400倍。纳米磁微粒靶向加温是今后热疗发展的又一方向。

　　（九）生物靶向治疗 　

　　生物靶向治疗可分为抗癌药物靶向治疗和分子生物靶向治疗等技术。抗癌药物靶向治疗（Anticancer Drugs for Target Treatment， ADTT）包括脂质体、磁性微粒、纳米级载体、单抗及双功能抗体靶向治疗技术。在此介绍一种新的抗癌靶向治疗药物— ZD 1839 （IressaTM）。

　　近年的研究显示，在不少人类正常细胞和肿瘤中都存在表皮生长因子受体（EGFR），而EGFR和c-erbB2的过度表达预示着肿瘤的恶性度高和预后不良。EGFR是一个分子量为17kDa的跨膜糖蛋白，有配体依赖性酪氨酸激酶活性，除造血干细胞外，存在于大部分细胞中，而且在多数肿瘤中有过度表达，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌等，其中肺鳞癌表达率为57%-92%。EGFR由3个主要区域组成：一个N端的细胞外区域，一个疏水的跨膜区域和一个C端的细胞内区。细胞外区是多种多肽生长因子的配体结合点，其中较重要的一点是表皮生长因子（EGF）和转化生长因子 （TGFa）；细胞内区包括酪氨酸激酶区域。当细胞外区域的配体结合点与EGF和TGFa结合后，EGFR聚集，引起细胞内酪氨酸激酶区域活化，与ATP结合后EGFR自身磷酸化，并把磷酸盐转入细胞内区域的酪氨酸中，使之成为信号传导体，将细胞增殖信号传递给下一个受体，使增殖信号能不断传导放大。而且被激活的EGFR能与许多细胞内蛋白联接，参与多种信号传导的瀑布反应 （酪氨酸激酶家族反应），较终将不同的细胞外信号传导到细胞核中，增强肿瘤活性、粘附性和侵润性，加速肿瘤细胞的增殖，阻止凋亡。由于EGFR的酪氨酸激酶活性是细胞内外信号传导的基础，因而， EGFR的酪氨酸激酶将成为抗肿瘤治疗的靶向之一。酪氨酸激酶磷酸化抑制剂—ZD1839 就是实现这一靶向治疗的新药物。ZD1839是一种口服的有选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通过封闭EGFR的自体磷酸化以及抑制有关信号传导的其它多种激酶的活性，阻断信号传导途径，抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。ZD1839在体外能抑制纯化的EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，在体内有抑制增殖和增加凋亡的作用，并对HER2过度表达并有EGFR表达的乳腺癌细胞有非常好的抑制效果。临床试验证实ZD1839对多种肿瘤有抗癌活性，尤其是与细胞毒性药物合用潜力非常大，无论是持续给药还是间断给药都有非常不错的能耐受性。目前II、III期临床试验正在进行中。

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