结直肠癌的抑癌基因

　　结直肠癌的几种抑癌基因是战胜直肠癌的重要因素。

　　1、结直肠癌抑癌基因：p53

　　p53是一个极其重要的抗癌基因，50％左右的癌有p53基因的突变。突变是P53功能活性丧失的较主要形式。文献报道75％以上结直肠癌有染色体17p的丢失，说明p53改变有重要作用。p53参与大肠腺瘤转变为癌的恶变过程，在溃疡性结肠炎伴发的结直肠癌中，p53改变在其早期起作用。

　　p53改变与结直肠癌预后的关系已经有许多论文，但用于检测的单克隆抗体种类多，阳性标准不同，从1％细胞核阳性到超过10％核阳性定为p53阳性标准。

　　其次，阳性定位也有争议。有研究报道p53细胞质阳性的预后意义比核阳性的更大（Sun等，1992；Bosari等，1994）。

　　但这种细胞质染色是一种具有生物学意义的真性结果还不清楚还是一种方法学的人为现象。细胞浆中的p53阳性反应有时非常难对其进行正确评价。但总的来讲p53的突变与预后是相关的[112]。

　　2、结直肠癌抑癌基因：DCC

　　Smad 4、Smad 2和DCC三个结直肠癌相关基因位于18号染色体长臂，近些年发现结直肠癌的发生与18q的杂合性丢失（LOH）有关，Vogeistoin等发现70％结直肠癌和50％的后期腺瘤有18q的丢失。

　　DCC（deleted in colon cancer）是较早定位于18q21. 2的一个抗癌基因，DCC编码蛋白的功能与粘附分子家族类似，其表达改变与结直肠癌患者预后有关[103， 113]。Jen等和Qgunbiyi等[114]报道18q等位基因丢失与Ⅱ期结直肠癌的预后有关，18q丢失的Ⅱ期患者与Ⅲ期患者相似。

　　Shibata等用多克隆抗体（721），微波抗原修复方法免疫组化研究DCC的表达。Ⅱ期患者DCC染色阳性者5年生存率94.3％，而染色阴性者仅61.6％。Ⅲ期患者DCC阳性病例5年生存率59. 3％，阴性者33. 2％。

　　3、结直肠癌抑癌基因：Rb-1

　　Rb基因位于染色体13q14上，至少有12个外显子构成基因编码928个氨基酸的蛋白质，分子量105kD（p105-Rb），是一类DNA结合蛋白，可调节某些控制增殖基因的转录，而抑制细胞的生长。Gope等研究发现70％结直肠癌比正常粘膜有2～5倍的Rb基因放大，其余肿瘤与正常相似，但没有比正常低。

　　用Southern blot研究显示Rb基因在结直肠癌并不丢失或转录失活。核型研究显示48％～55％结直肠癌有染色体13的非随机性获得（三倍体或四倍体）。在结直肠癌Rb基因表达增加，那Rb基因究竟如何发挥作用依然是一个还未解开的迷[1]。

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　　4、结直肠癌抑癌基因：p27

　　p27基因是一个重要的细胞周期抑制因子，作用于细胞周期的G1期，可以阻止细胞周期中G0/S期转化，也是一个抗癌基因，基因定位于12p13。有研究表明细胞核p27基因表达水平与肿瘤恶性程度呈负相关，故可能是一种新的肿瘤标记物及肿瘤预后指标[115]。

　　Loda 等应用微波修复免疫组化方法分析149例结直肠癌，染色阳性定位于细胞核、细胞浆或核和质；p27阳性肿瘤（n=134）平均生存期是151个月，而阴性病例（n=15）只有69个月。

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　　5、结直肠癌抑癌基因：p21

　　p21基因所编码的蛋白质的相对分子量约21kD。p21蛋白可与各种cyclin-CDK复合物结合，抑制CDK激酶的活性，阻止细胞通过G1-S期关卡，使细胞停留在G1期，抑制细胞增殖，或者使DNA受损细胞有机会修复，以维持基因组的稳定性，防止细胞恶性转化。

　　免疫组化研究总共399例患者得出，p21阳性肿瘤54％，阳性率从31％～71％不等，这与所用单克隆抗体、阳性判断标准不一有关。其中3组报告p21阳性肿瘤其预后较差，仅1组报告认为p21阳性染色是一个独立的预后因子[111]。

　　Fu等[116]用免疫组织化学检测原发直肠癌放射前活检标本的p53和p21/WAFl，并观察p53和p21表达与放射后组织病理变化以及临床特征之间的关系。结果大部分的p53+或p21-肿瘤对放射抗拒，而大部分p53-或p21+肿瘤对放射敏感。放射后p53-或p21+肿瘤体积下降比p53+或p21-肿瘤更为明显。

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　　p53+或p21-病人较P53-或P21+病人更容易复发和远处转移，5年生存率更低，虽然没有统计学差别，但检测p53和p21的表达对于放射敏感的病人选择手术前放疗可能是有用的参数。



　　6、结直肠癌抑癌基因：p16

　　p16是细胞周期蛋白依赖激酶（cycl in-dependent kinase，CDK）抑制因子，阻碍pRb蛋白磷酸化，将细胞周期阻断在G1期，是Rb细胞周期控制通路（p16-Rb-p21ras）中关键分子之一，在大部分人类肿瘤细胞下调，其调控失常的机制多为基因缺失、突变、启动子甲基化、其产物被癌基因蛋白所结合及转录后修饰。

　　有文献报道p16在结直肠癌中的缺失频率在50％～67％之间，其表达缺失与年龄无明显相关，与生存期显著相关，p16阴性的结直肠癌预后差[117-119]。