放疗在脑胶质瘤治疗中的进展
来源：癌症治疗与研究
时间：2012/05/09 12:03
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恶性脑胶质瘤病程发展迅速，复发率高死亡率也非常高，立体定向放射治疗、近距离放疗、放疗加化疗等综合治疗是提高恶性脑胶质瘤控制率的有效途径。
◆实验研究
众所周知，细胞死亡有两种方式，一种为细胞的被动性死亡即细胞坏死，另一种为基因控制下的程序性死亡即细胞凋亡。立体定向放射外科[包括伽玛刀（γ刀）和X刀]治疗脑胶质瘤后肿瘤细胞是否存在上述两种细胞死亡形式，方兴根等对实验组大鼠脑胶质瘤接种后21 d 行γ刀采用9 Gy（戈瑞）、12 Gy 进行治疗，结果显示实验组坏死特点明显不同于对照组，实验组可见肿瘤细胞凋亡，且肿瘤细胞的凋亡和坏死明显高于对照组，随着照射剂量的增加，肿瘤的坏死增加，凋亡反而降低，他们认为肿瘤细胞的凋亡和坏死皆为γ刀治疗脑胶质瘤的作用机制，提高肿瘤细胞的凋亡具有重要的临床意义。
而赵庆秋等对大鼠接种脑胶质瘤细胞后14 d 行γ刀治疗，肿瘤边缘剂量20～35 Gy，治疗后1、2、7、14 d 取材。研究显示γ刀治疗后细胞凋亡率明显上升，尤其以早期为著，流式细胞学可见明显的亚二倍体峰，即细胞凋亡峰。
Caspase 3是近来发现的哺乳动物细胞凋亡的关键蛋白酶，Fas属于肿瘤坏死因子受体家族的一员，在此实验中，γ刀治疗后，Caspase 3出现高表达，并与肿瘤细胞的凋亡率呈正相关，Fas表达增多，说明Caspase 3基因、Fas基因参与了放射外科治疗后导致的细胞凋亡。但是他们发现肿瘤细胞的凋亡多见于照射后早期，随时程的后移，代之以细胞坏死为主。P53突变、缺失是脑胶质瘤较常见的基因改变之一，与肿瘤的发生及恶化密切相关，李彦和等用转染野生型P53基因感染人胶质瘤细胞系，24 h 后对转染组及对照组分别进行γ刀治疗，肿瘤边缘剂量15 Gy，结果显示转染外源性P53基因使其在胶质瘤细胞中过表达，可以与γ刀放射外科产生协同作用，抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡，其效果明显高于单一治疗组。
因此目前实验研究表明，γ刀治疗胶质瘤后，肿瘤细胞增殖抑制，凋亡增加，荷瘤实验动物的生存期延长，并且肿瘤细胞的凋亡与Caspase 3，Fas的表达呈正相关，但同时发现瘤周脑组织出现较普通放射治疗更明显的水肿，而将γ刀治疗与基因治疗相结合，可取得较单一治疗更明显的治疗效果。
◆治疗方法
◇立体定向放射治疗
大多数脑胶质瘤的立体定向放射外科，包括伽马刀（γ刀）和射波刀治疗遵循常规单次治疗方法，关于治疗剂量目前无统一标准，一般根据肿瘤大小给予不同周边剂量，直径<20 mm，周边剂量18 Gy；直径<20～35 mm，周边剂量15～17 Gy；直径>35 mm，周边剂量<15 Gy；且在剂量计划时包绕肿瘤的周边等剂量曲线向外扩展1～2 mm，恶性肿瘤可达肿瘤边缘外2～3 mm，试图杀死向周围浸润而影像学上不显示的胶质瘤细胞。对于体积较大的胶质瘤，一般采用分2～3次γ刀治疗，每次间隔1 d，2次治疗每次照射的周边剂量8～10 Gy，3次治疗每次照射的周边剂量为5～8 Gy，分次照射的理论依据在于：
◇恶性肿瘤通常含有一定比例的乏氧细胞，对射线产生抗拒，分次照射时每次照射主要杀死富氧细胞，肿瘤内的乏氧细胞在分次照射间期被重建为氧合细胞。
◇早反应组织与晚反应组织的剂量，效应差别明显。分次照射对晚反应组织有保护作用，在分次照射期间由于亚致死损伤的修复和细胞的再增殖过程，对正常组织起了保护作用，同时由于乏氧细胞的再氧合和一些细胞新进入细胞周期的放射敏感时相，在再一次照射时增加了射线对肿瘤的杀伤
。
△邓印辉等采用γ刀单次治疗142例脑胶质瘤，周边剂量10～22 Gy， 在随访3～106个月中， 65例低度恶性胶质瘤消退情况：消失17%，缩小25%以上42%，无变化23%，恶化18%，有效率82%。77例高度恶性胶质瘤影像复查，近期及远期有效率分别为80%和57%，6、12、24和36个月生存率分别为94.8%、84.4%、50.6%和32.5%。30.3%患者于治疗后出现放射性水肿。黄润生等采用分次γ刀治疗脑胶质瘤43例，分2次完成，周边剂量7～10 Gy，间隔7 d 照射，总剂量30～45 Gy。经过3～28个月的随访，有38例获得随访，2例脑卒中死亡，3例3个月内肿瘤增大，再次手术切除，余32例中肿瘤消失9例，23例肿瘤缩小，临床症状好转。
△曹永珍等采用立体定向加常规放疗治疗脑胶质瘤143例，对于低分级的胶质瘤（Ⅰ、Ⅱ级），立体定向放射作为追加剂量可在常规放疗前、中、后均可；对于高分级的胶质瘤（Ⅲ、Ⅳ级），首先行立体定向放疗，然后再常规放疗。立体定向一般5～7Gy/次，1次/d，共5～7次，常规放疗2Gy/次，1次/d，总剂量50 Gy，肿瘤治疗总剂量80～120 Gy。近期疗效，完全缓解（CR）27.3%,部分缓解（PR）49%,无变化（NC）17.5%，进展（PD）6.3%，有效率76%。1、3、5年生存率分别为56.6%、36.0%、21.7%。
△李株明等采用三维适形放疗（3DCRT）与立体定向放射外科（SRS）治疗脑胶质瘤，3DCRT每次分割剂量6～7 Gy，1/隔日，共6～8次，总剂量36～50 Gy；SRS单次治疗80%的边缘剂量15～25 Gy。3DCRT组患者1、2、3年生存率分别为91.7%、54.2%和8.3%；SRS组患者分别为80.9%、47.6%和4.8%，两组间比较差异无统计学意义，3DCRT组与SRS组脑水肿发生率分别为66.7%和95.5%，两组间比较差异有统计学意义。
因此立体定向放射外科治疗脑胶质瘤，可提高患者生存质量，延长生命，对体积较小的低度恶性胶质瘤，其疗效明确，对高度恶性胶质瘤，可控制肿瘤的生长，但易复发。而立体定向放射加常规放疗治疗胶质瘤既发挥了放射物理剂量分布的优点，又符合放射生物学原则，较以往治疗提高了患者的生存机会，预后因素分析结果显示低分级胶质瘤的患者预后好，而年龄、肿瘤部位、治疗剂量等因素与预后无关。
◇内照射
目前胶质瘤的内照射治疗主要采用后装治疗、立体定向下放射性籽源（包括125I、192Ir等）植入或者术中多点微量注射等方法。
周陈华等采用后装近距离放疗脑胶质瘤39例，对脑肿瘤手术切除术中植管，不能手术者采用立体定向插管，术后第2天开始192Ir放疗，每次参考点剂量8～10 Gy，共4～5次，1～2周完成，总剂量30～50 Gy，对病理恶性程度较高者在内照射后追加体常规外照射18～20 Gy，但内照射剂量相应减少10～16 Gy。
放疗后2～3月复查所有患者瘤体缩小或基本消失，头痛、呕吐、偏瘫临床症状好转或基本消失。
1、3、5年生存率分别为87.17%、51.28%、43.5%，在1～5年随访中放疗后遗症癫痫小发作7.7%，记忆力明显减退12.82%，局部脑组织液化5.1%。而季庆等探讨术中微波热疗和内照射治疗脑胶质瘤的价值，研究组切除肿瘤，对瘤床施以微波热疗，热疗温度42～45 ℃，时间30 min，热疗后术中植管1～3根，术后行192Ir内照射，分割剂量2～6 Gy，3～7 d 为1疗程，总剂量11～50 Gy，对照组于脑胶质瘤术后4周行化疗及外照射，1、2、3、5年生存率研究组与对照组分别为96.7%、86.7%、56.7%、30%和86.7%、63.3%，30%、6.7%，研究组与对照组比较，生存期延长，生存率提高，差异有统计学意义。庞明志等对脑胶质瘤术后采用125I球囊内放疗，内照射剂量60～80 Gy，持续照射5～8 d，随访1年1例死亡，生存3例。患者卡氏评分均较治疗前有明显提高，无严重并发症。
孙德科等探讨手术全切或大部分切除肿瘤后，球囊置入32P内照射治疗218例脑胶质瘤的疗效及临床价值，随访1～7年， 1、2、3、5年生存率分别为76.1%、50%、40.8%、27.9%，在存活5年以上的61例中，34例取硅胶球囊时，在周围多点取病理，未见肿瘤细胞。因此内照射治疗脑胶质瘤安全、效果明显。
◇放疗联合化疗
脑胶质瘤化疗效果不理想，除血脑屏障、胶质瘤细胞本身对化疗药物耐药外，未能针对不同的肿瘤类型、不同的肿瘤个体选择敏感的药物也是一个重要的原因。
Cher等指出手术、放疗、化疗是治疗恶性脑胶质细胞瘤必不可少的3个手段。于耀宇等[14]报道对38例脑胶质瘤进行全切或大部分切除术后，术后第2周开始应用药物盐酸尼莫司汀（ACNU）超选择介入化疗，每周1次，4次为1疗程，6周后行第2疗程，疗程后行全脑放疗（总量50～60 Gy），随访2.3年，38例中，肿瘤完全消失12例，肿瘤部分消失18例，微变化及无变化6例，恶化2例，总有效率78.9%。而石静滨等采用放疗合并动脉灌注榄香烯综合治疗术后脑胶质瘤41例，结果显示综合组及单放组中位生存期分别为17个月、10个月，综合组的生存情况明显高于单放组（P<0.05）。
因此脑胶质瘤术后应用肿瘤敏感药物超选择颈内动脉介入化疗、联合全脑放疗是治疗脑胶质细胞瘤切实可行的有效措施。步星耀等进行了一系列的研究，探讨人脑胶质瘤个体化治疗的临床疗效，对恶性脑胶质瘤患者行开颅显微手术全切除，术中于瘤腔内安置化疗囊，并进行化疗药物体外敏感性及放疗增敏作用检测，术后第2、4、8、12周和6个月同步分别行经皮穿刺注入敏感化疗药物及全脑增敏放疗，2 Gy/次，5次/周，总量50 Gy，手术后及化放疗间隙期内输注自体胶质瘤树突状细胞疫苗进行免疫治疗，结果显示恶性胶质瘤患者生存期明显延长，1、2、3年生存率分别为85.7%、66.7%、54.8%，全组患者无明显的不良反应。
而他们治疗的病例与接受肉眼全切后常规放化疗的脑胶质瘤进行比较，新的治疗方法与普通治疗方法胶质瘤患者的肿瘤复发率和病死率均较低（P<0.05）。因此他们认为显微手术力争全切除，术后敏感药物间质化疗联合增敏放疗，序贯自体免疫治疗，是一种个体综合治疗脑胶质瘤的安全有效方法。
脑胶质瘤是恶性肿瘤，呈浸润性生长，手术难以彻底切除，术后复发率高，由于肿瘤细胞的抗药性，肿瘤敏感药物缺乏，化疗具有一定的局限性，放疗显得至关重要。因此，利用立体定向放射治疗（伽马刀）、近距离放疗、放疗加化疗等综合治疗，是治疗脑胶质瘤的安全、有效方法。（付尚志）
伽玛刀治疗脑胶质瘤的适应症 伽玛刀治疗脑部疾病一览表
◆实验研究
众所周知，细胞死亡有两种方式，一种为细胞的被动性死亡即细胞坏死，另一种为基因控制下的程序性死亡即细胞凋亡。立体定向放射外科[包括伽玛刀（γ刀）和X刀]治疗脑胶质瘤后肿瘤细胞是否存在上述两种细胞死亡形式，方兴根等对实验组大鼠脑胶质瘤接种后21 d 行γ刀采用9 Gy（戈瑞）、12 Gy 进行治疗，结果显示实验组坏死特点明显不同于对照组，实验组可见肿瘤细胞凋亡，且肿瘤细胞的凋亡和坏死明显高于对照组，随着照射剂量的增加，肿瘤的坏死增加，凋亡反而降低，他们认为肿瘤细胞的凋亡和坏死皆为γ刀治疗脑胶质瘤的作用机制，提高肿瘤细胞的凋亡具有重要的临床意义。
而赵庆秋等对大鼠接种脑胶质瘤细胞后14 d 行γ刀治疗，肿瘤边缘剂量20～35 Gy，治疗后1、2、7、14 d 取材。研究显示γ刀治疗后细胞凋亡率明显上升，尤其以早期为著，流式细胞学可见明显的亚二倍体峰，即细胞凋亡峰。
Caspase 3是近来发现的哺乳动物细胞凋亡的关键蛋白酶，Fas属于肿瘤坏死因子受体家族的一员，在此实验中，γ刀治疗后，Caspase 3出现高表达，并与肿瘤细胞的凋亡率呈正相关，Fas表达增多，说明Caspase 3基因、Fas基因参与了放射外科治疗后导致的细胞凋亡。但是他们发现肿瘤细胞的凋亡多见于照射后早期，随时程的后移，代之以细胞坏死为主。P53突变、缺失是脑胶质瘤较常见的基因改变之一，与肿瘤的发生及恶化密切相关，李彦和等用转染野生型P53基因感染人胶质瘤细胞系，24 h 后对转染组及对照组分别进行γ刀治疗，肿瘤边缘剂量15 Gy，结果显示转染外源性P53基因使其在胶质瘤细胞中过表达，可以与γ刀放射外科产生协同作用，抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡，其效果明显高于单一治疗组。
因此目前实验研究表明，γ刀治疗胶质瘤后，肿瘤细胞增殖抑制，凋亡增加，荷瘤实验动物的生存期延长，并且肿瘤细胞的凋亡与Caspase 3，Fas的表达呈正相关，但同时发现瘤周脑组织出现较普通放射治疗更明显的水肿，而将γ刀治疗与基因治疗相结合，可取得较单一治疗更明显的治疗效果。
◆治疗方法
◇立体定向放射治疗
大多数脑胶质瘤的立体定向放射外科，包括伽马刀（γ刀）和射波刀治疗遵循常规单次治疗方法，关于治疗剂量目前无统一标准，一般根据肿瘤大小给予不同周边剂量，直径<20 mm，周边剂量18 Gy；直径<20～35 mm，周边剂量15～17 Gy；直径>35 mm，周边剂量<15 Gy；且在剂量计划时包绕肿瘤的周边等剂量曲线向外扩展1～2 mm，恶性肿瘤可达肿瘤边缘外2～3 mm，试图杀死向周围浸润而影像学上不显示的胶质瘤细胞。对于体积较大的胶质瘤，一般采用分2～3次γ刀治疗，每次间隔1 d，2次治疗每次照射的周边剂量8～10 Gy，3次治疗每次照射的周边剂量为5～8 Gy，分次照射的理论依据在于：
◇恶性肿瘤通常含有一定比例的乏氧细胞，对射线产生抗拒，分次照射时每次照射主要杀死富氧细胞，肿瘤内的乏氧细胞在分次照射间期被重建为氧合细胞。
◇早反应组织与晚反应组织的剂量，效应差别明显。分次照射对晚反应组织有保护作用，在分次照射期间由于亚致死损伤的修复和细胞的再增殖过程，对正常组织起了保护作用，同时由于乏氧细胞的再氧合和一些细胞新进入细胞周期的放射敏感时相，在再一次照射时增加了射线对肿瘤的杀伤
。
△邓印辉等采用γ刀单次治疗142例脑胶质瘤，周边剂量10～22 Gy， 在随访3～106个月中， 65例低度恶性胶质瘤消退情况：消失17%，缩小25%以上42%，无变化23%，恶化18%，有效率82%。77例高度恶性胶质瘤影像复查，近期及远期有效率分别为80%和57%，6、12、24和36个月生存率分别为94.8%、84.4%、50.6%和32.5%。30.3%患者于治疗后出现放射性水肿。黄润生等采用分次γ刀治疗脑胶质瘤43例，分2次完成，周边剂量7～10 Gy，间隔7 d 照射，总剂量30～45 Gy。经过3～28个月的随访，有38例获得随访，2例脑卒中死亡，3例3个月内肿瘤增大，再次手术切除，余32例中肿瘤消失9例，23例肿瘤缩小，临床症状好转。
△曹永珍等采用立体定向加常规放疗治疗脑胶质瘤143例，对于低分级的胶质瘤（Ⅰ、Ⅱ级），立体定向放射作为追加剂量可在常规放疗前、中、后均可；对于高分级的胶质瘤（Ⅲ、Ⅳ级），首先行立体定向放疗，然后再常规放疗。立体定向一般5～7Gy/次，1次/d，共5～7次，常规放疗2Gy/次，1次/d，总剂量50 Gy，肿瘤治疗总剂量80～120 Gy。近期疗效，完全缓解（CR）27.3%,部分缓解（PR）49%,无变化（NC）17.5%，进展（PD）6.3%，有效率76%。1、3、5年生存率分别为56.6%、36.0%、21.7%。
△李株明等采用三维适形放疗（3DCRT）与立体定向放射外科（SRS）治疗脑胶质瘤，3DCRT每次分割剂量6～7 Gy，1/隔日，共6～8次，总剂量36～50 Gy；SRS单次治疗80%的边缘剂量15～25 Gy。3DCRT组患者1、2、3年生存率分别为91.7%、54.2%和8.3%；SRS组患者分别为80.9%、47.6%和4.8%，两组间比较差异无统计学意义，3DCRT组与SRS组脑水肿发生率分别为66.7%和95.5%，两组间比较差异有统计学意义。
因此立体定向放射外科治疗脑胶质瘤，可提高患者生存质量，延长生命，对体积较小的低度恶性胶质瘤，其疗效明确，对高度恶性胶质瘤，可控制肿瘤的生长，但易复发。而立体定向放射加常规放疗治疗胶质瘤既发挥了放射物理剂量分布的优点，又符合放射生物学原则，较以往治疗提高了患者的生存机会，预后因素分析结果显示低分级胶质瘤的患者预后好，而年龄、肿瘤部位、治疗剂量等因素与预后无关。
◇内照射
目前胶质瘤的内照射治疗主要采用后装治疗、立体定向下放射性籽源（包括125I、192Ir等）植入或者术中多点微量注射等方法。
周陈华等采用后装近距离放疗脑胶质瘤39例，对脑肿瘤手术切除术中植管，不能手术者采用立体定向插管，术后第2天开始192Ir放疗，每次参考点剂量8～10 Gy，共4～5次，1～2周完成，总剂量30～50 Gy，对病理恶性程度较高者在内照射后追加体常规外照射18～20 Gy，但内照射剂量相应减少10～16 Gy。
放疗后2～3月复查所有患者瘤体缩小或基本消失，头痛、呕吐、偏瘫临床症状好转或基本消失。
1、3、5年生存率分别为87.17%、51.28%、43.5%，在1～5年随访中放疗后遗症癫痫小发作7.7%，记忆力明显减退12.82%，局部脑组织液化5.1%。而季庆等探讨术中微波热疗和内照射治疗脑胶质瘤的价值，研究组切除肿瘤，对瘤床施以微波热疗，热疗温度42～45 ℃，时间30 min，热疗后术中植管1～3根，术后行192Ir内照射，分割剂量2～6 Gy，3～7 d 为1疗程，总剂量11～50 Gy，对照组于脑胶质瘤术后4周行化疗及外照射，1、2、3、5年生存率研究组与对照组分别为96.7%、86.7%、56.7%、30%和86.7%、63.3%，30%、6.7%，研究组与对照组比较，生存期延长，生存率提高，差异有统计学意义。庞明志等对脑胶质瘤术后采用125I球囊内放疗，内照射剂量60～80 Gy，持续照射5～8 d，随访1年1例死亡，生存3例。患者卡氏评分均较治疗前有明显提高，无严重并发症。
孙德科等探讨手术全切或大部分切除肿瘤后，球囊置入32P内照射治疗218例脑胶质瘤的疗效及临床价值，随访1～7年， 1、2、3、5年生存率分别为76.1%、50%、40.8%、27.9%，在存活5年以上的61例中，34例取硅胶球囊时，在周围多点取病理，未见肿瘤细胞。因此内照射治疗脑胶质瘤安全、效果明显。
◇放疗联合化疗
脑胶质瘤化疗效果不理想，除血脑屏障、胶质瘤细胞本身对化疗药物耐药外，未能针对不同的肿瘤类型、不同的肿瘤个体选择敏感的药物也是一个重要的原因。
Cher等指出手术、放疗、化疗是治疗恶性脑胶质细胞瘤必不可少的3个手段。于耀宇等[14]报道对38例脑胶质瘤进行全切或大部分切除术后，术后第2周开始应用药物盐酸尼莫司汀（ACNU）超选择介入化疗，每周1次，4次为1疗程，6周后行第2疗程，疗程后行全脑放疗（总量50～60 Gy），随访2.3年，38例中，肿瘤完全消失12例，肿瘤部分消失18例，微变化及无变化6例，恶化2例，总有效率78.9%。而石静滨等采用放疗合并动脉灌注榄香烯综合治疗术后脑胶质瘤41例，结果显示综合组及单放组中位生存期分别为17个月、10个月，综合组的生存情况明显高于单放组（P<0.05）。
因此脑胶质瘤术后应用肿瘤敏感药物超选择颈内动脉介入化疗、联合全脑放疗是治疗脑胶质细胞瘤切实可行的有效措施。步星耀等进行了一系列的研究，探讨人脑胶质瘤个体化治疗的临床疗效，对恶性脑胶质瘤患者行开颅显微手术全切除，术中于瘤腔内安置化疗囊，并进行化疗药物体外敏感性及放疗增敏作用检测，术后第2、4、8、12周和6个月同步分别行经皮穿刺注入敏感化疗药物及全脑增敏放疗，2 Gy/次，5次/周，总量50 Gy，手术后及化放疗间隙期内输注自体胶质瘤树突状细胞疫苗进行免疫治疗，结果显示恶性胶质瘤患者生存期明显延长，1、2、3年生存率分别为85.7%、66.7%、54.8%，全组患者无明显的不良反应。
而他们治疗的病例与接受肉眼全切后常规放化疗的脑胶质瘤进行比较，新的治疗方法与普通治疗方法胶质瘤患者的肿瘤复发率和病死率均较低（P<0.05）。因此他们认为显微手术力争全切除，术后敏感药物间质化疗联合增敏放疗，序贯自体免疫治疗，是一种个体综合治疗脑胶质瘤的安全有效方法。
脑胶质瘤是恶性肿瘤，呈浸润性生长，手术难以彻底切除，术后复发率高，由于肿瘤细胞的抗药性，肿瘤敏感药物缺乏，化疗具有一定的局限性，放疗显得至关重要。因此，利用立体定向放射治疗（伽马刀）、近距离放疗、放疗加化疗等综合治疗，是治疗脑胶质瘤的安全、有效方法。（付尚志）
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