癌症个性化治疗常见问题解答

　　个体化癌症治疗基于对病人肿瘤精细的分子特征及其微环境的认知，该项疗法使得改善预后、减少毒性的个性化治疗成为可能。个体化治疗的目标是：通过对合适的人给予正确的联合用药方法，实现以增进肿瘤生长和生存的突变成靶点的治疗。

　　由于对潜在肿瘤恶化机制和药物敏感性认识的增加，以及日益实用的靶向疗法和符合成本效益的综合多重试验，因而，以癌症个体化治疗作为医疗标准这一方案较终提交的时机似乎已经到来。

　　不论如何，成功实现癌症个体化治疗，需要克服很多挑战。九月份出版的《自然评论临床肿瘤学》登载了Perspectives article，个体化癌症治疗医学研究所主任Funda Meric-Bernstam和兼任乳腺肿瘤医学系统生物学及德克萨斯大学医务部安德森癌症中心免疫学单位教授的Gordon Mills，为了认识实现个体化癌症治疗所需要做的工作，他们对那些挑战进行了分析。在他们的文章中，Meric-Bernstam博士和Mills论述，个体化癌症治疗不会作为一个实践标准，因而也不会收费和获利，直到它的临床实用性得到广泛的体现。

　　生物学上的挑战肿瘤的异质性

　　在过去的几年中，越来越多的人已经承认肿瘤存在异质性。首先，瘤体内的显著差别，肿瘤内的癌细胞也可能有功能的异质性。另外，肿瘤的转移和入侵能力可能会有所不同，同时，扩散的癌细胞能幸存，保持休眠状态或者是发生转移。

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　　分子演化和抵抗在靶向治疗的选择性压力和作为放疗及化疗的诱变活性的激活作用下，特定突变的克隆数组可以改变。由于并发突变的存在，可能在之前已经存在对治疗的抵抗，它可通过靶向治疗诱导的适应性反应而产生，或者，也可以通过肿瘤细胞生存所需信号通路的活化而获得新的突变。有两个普通的概念研究来处理瘤内异质性及抵抗性的出现：深入研究肿瘤发生和复发的特性，区分罕见及起主导作用的增殖，并深入研究肿瘤的表观生物学特征，区分优势克隆。由于获取多个活检的费用高昂，并与潜在患病率有关，代替性诊断工具如如分子成像，对循环肿瘤细胞抑或是循环游离DNA的分析，也在现行研究中使用。

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　　药物的靶点

　　目前为止，大部分的靶向疗法都已经可以导致癌基因的功能获得性突变成目标进行针对性的治疗，可是无论怎样，不少蛋白质目前“无药可及”，且在很多肿瘤组织的抑癌基因中，对功能丢失性突变进行操作目前还是难以企及的。

　　技术上的挑战

　　对标志物敏感性和耐药性的鉴定和验证是实现个体化癌症治疗的一个关键步骤。但是，由于对治疗的敏感性和耐药性机制认识的深入，异常应答的分子分析应该是所有个体化癌症治疗项目的组成部分。综合分析，不只基因组发生改变，还有表观基因组、转录组、蛋白质组，且基因与基因、蛋白质与基因组，以及基因组与环境的相互作用可能对生物标志物的发展有重要的临床意义。

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　　需要新的试验设计

　　生物标志物的发现和验证，必需将其纳入药物开发的各个方面，从发现到临床试验。但是，目前生物标志物的发现和验证的临床试验设计往往不是较理想的。生物标志物的区分和验证，以及靶向疗法的临床试验设计需要特别的方法，如义务性地研究组织活检、综合性肿瘤和生殖细胞的特性。组织活检的研究是可选的，而不是强制性的，因为组织活检不是常常可以获得。在不少试验中，由于与组织活检研究相关的并发病比较少见（患病率约1.4％），组织活检研究所取得的科学信息量超过组织活检的风险。

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　　综合多重标记分析

　　目前，个别生物标志物相关的试验，往往在标准化疗法开始治疗或者是临床试验纳入病人之前完成。这种方法有助于降低总体试验花费，它可以在治疗开始时采用延期，并且需要大量珍贵的样本组织，可是对于生物标志物检测结果为阴性的肿瘤病人而言，这种方法有可能延迟有效疗法的实现。

　　取回档案室存放的组织块可能需要数天到数周的时间，特别是当它们存储于不同的机构时。在疗法执行中，这可能会耽搁治疗的实施，使得对测试和分析可能需要几个星期的时间，全外显子组测序（WES）、全基因组测序（WGS）进行确定，甚至不少病人的测试过程延伸至临床可接受的期限之外。当病人是第一次收诊，尤其是对于恶化或复发高风险的病人，避免生物标志物转变延迟的一项选择是：实行全面的综合多重肿瘤检查。但是，尤其是对于突变不定位的很多病人以及只是有癌症复发可能的部分病人，如何支付早期检查的费用一直是个问题，直到研究者证明了这种方法对护理病人而言是有帮助的为止。而且，前期检查不将治疗造成的肿瘤进展或异质性改变考虑在内。或者，对有癌症的复发或进展的病人而言，有必要进行新的组织活检，以省去取回档案室存放的组织块所需的时间，且为分子分析的进行争取了时间。可是，这种方法由于病人需要进行组织活检，会带来花费和发病率的上升，同时，组织活检的质量以及它们是否具有代表性也是值得关心的，因为，即便有专门的放射科医生和病理学家，有意义的组织活检所占的比例对生物标志物的评定而言还是不够的。

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　　三个正在接受评审的综合多重检查概念性研究：第一个，频繁突变的“热点”分析；第二个，很多已区分的癌基因开放阅读框架的评估；第三个，WES和WGS，全基因组测序的费用将会比存储、处理和分析数据便宜。

　　目标和治疗的优先次序

　　高质量的生物信息学需要使用来自分子表达谱的数据，以资决策，这些数据表明了靶向疗法对于哪些突变的病人是有效的。而当今，只有几十种突变是真正由高质量的试验数据证实的。

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　　药理学上的挑战

　　还不知道对制定较理想效果而言，优等靶向抑制程度和持续时间还难以确定。短期，高水平抑制会比长期抑制更有效果或者是毒性更小吗？由于附加剂的毒性，以及对两种药物合适剂量和使用次序的需求，这样的联合治疗特别具有挑战性。临床前期研究的一个主要工作是，需要将系统生物学方法与动物模型及临床试验联系起来。

　　管理上的挑战

　　临床实验室认证

　　生物标志物应用于临床决策（包括临床试验病人的选择或分层）确定，这需要一个有保证的实验室进行区分，不过这对生物学标志物的执行而言，会显著增加成本并引起延期。由于“可操作”项目的范围，随着新药和标志物药组的出现而迅速发展，因而，确定哪一个靶点与分析应该在一个获得认证的实验室里完成，这需要一个预期计划。

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　　报销

　　在基因组检查的早期阶段，尚不清楚哪种测试将是可报销的，以及，什么水平的证明需要考虑的是进行一个“护理标准”测试，而不是考虑研究目的。这是一个有意义的活动和争论，且这还需要使用指导方针和报销分子诊断费用。

　　病人和医生的挑战

　　病人非常愿意参加研究所需的测试，特别是对只有少量侵入性的检查，如尿、血液、CT和超声成像，可是，病人却不太乐意接受肿瘤和皮肤组织活检。无论怎样，大部分患者都乐意接受至少一种肿瘤活检。基因诊断的新时代，由于病人对分子检测的需求以及他们不切实际的期望，使得这个时代也具有独特的挑战。 WES和WGS将带来关于研究成果转化的独特挑战，如基因组学研究的生物标本和数据得到广泛共享。