“饿不死”的胰腺癌如何是好

    尽管，胰腺癌的发病率不是很高，但不足5%的5年生存率让它显得格外凶险，尽可能提高患者的生存率是很多医生的努力目标。

    

    

    

    众所周知，很多实体肿瘤都是肿瘤细胞不断复制增殖形成的，于是肿瘤及其周围组织往往血运丰富。肿瘤富于血供的生物学特点是其快速生长的重要特性，同时也为我们对抗肿瘤提供了思路。医生通过药物、手术等各种手段阻断肿瘤组织的血供后，往往可以“饿死”肿瘤得到很好的治疗效果。但这一系列治疗措施似乎在胰腺癌面前效果不明显，并未能延长患者的生存时间。

    

    为什么胰腺癌会“刀枪不入”呢？研究发现，在胰腺癌的肿瘤组织中，肿瘤细胞占不足30%，更多的是炎症间质细胞和纤维组织，这一现象使得胰腺癌内部具有乏血乏氧的特点。在这种独特的肿瘤微环境中，不仅抗肿瘤药物难以通过血管到达肿瘤局部，而且也限制了正常免疫细胞对于肿瘤细胞的识别和清除，此外常用的“饥饿疗法”也会黯然失色，因为胰腺癌原本就不怕“饥饿”。

    

    乏氧诱导因子

    

    肿瘤细胞的“帮凶”

    

    在人体内存在一类乏氧诱导因子，在正常情况下它们被不断降解并长期维持在低水平，但研究发现很多肿瘤组织中会出现乏氧诱导因子的过度表达。既然胰腺癌具有乏氧微环境，那么乏氧诱导因子对于它是否有着特殊的意义呢？沿着这个思路，几年前我们团队开始重点研究乏氧诱导因子-1(HIF-1)。

    

    既往研究发现，胰腺癌组织中HIF-1阳性率高达88%，而正常组织现有16%表达，同时HIF-1的表达强度与胰腺癌的不良预后密切相关，提示HIF-1参与胰腺癌的病理生理过程。

    

    随着研究的深入，我们发现HIF-1是胰腺癌发生发展过程中很关键的一环。当局部出现乏氧现象后，HIF-1出现过度表达，并通过多种途径促进了胰腺癌的进展。首先是HIF-1通过调控Fascin和LASP-1两种在胰腺癌高表达的肌动蛋白结合蛋白表达，增强胰腺癌的侵袭性；其次与CX3CR1组成正反馈环路，介导肿瘤细胞向神经组织浸润，同时维持两种蛋白在胰腺癌中的表达，促进胰腺癌的代谢重排；再次，HIF-1还调控影响胰腺癌增殖的相关分子表达。此外，对大量胰腺癌标本研究后，我们证实了HIF-1多态性与胰腺癌的遗传易感性相关。

    打击“帮凶”

    

    提升临床疗效

    

    目前对于进展期胰腺癌的标准治疗方案是吉西他滨，然而，吉西他滨的临床效果相对有限，主要是因为遗传性或者获得性的化疗抵抗。考虑到胰腺癌的乏氧和免疫抑制微环境，我们尝试应用HIF-1的特异性抑制剂(PX-478)来改善胰腺癌的微环境。PX-478目前在动物实验和多项临床研究中证实可以在转录、翻译机翻译后水平抑制HIF-1的表达。

    

    为了得到更好的治疗效果，化疗应该提高抗肿瘤免疫并且改善肿瘤内部的免疫抑制环境，即帮助局部的免疫细胞重新识别并消灭肿瘤细胞。免疫原性细胞死亡(ICD)被认为是提高免疫反应的优等方法，它可以诱导针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。

    

    我们的实验数据证实，在具有免疫力的小鼠体内，联合使用吉西他滨与PX-478后，可以明显增加抗肿瘤作用，并且增加肿瘤内部T淋巴细胞的浸润。而在免疫缺陷鼠体内，则没有明显增加抗肿瘤作用。吉西他滨与PX-478联合处理细胞后，作为疫苗可以明显抑制肿瘤的生长。

    

    总之，动物实验证实吉西他滨联合PX-478可以抑制肿瘤的生长。HIF-1抑制剂通过免疫原性细胞死亡机制明显改善吉西他滨的治疗效果。更为重要的是，我们发现PX-478处理后的细胞作为疫苗可以有效控制小鼠体内肿瘤的生长。由此，我们相信HIF-1在胰腺癌的进展过程中发挥重要作用，它有望成为胰腺癌的治疗新靶点。

    

    该课题组围绕上述HIF-1基因调控及临床转化的工作相继发表于《Cancer Research》及《Oncotarget》等高水平国际知名期刊，文章发表后得到了领域内同行的密切关注和高度评价，HIF-1表达逐渐成为继Kars、Tp53之后新的肿瘤治疗靶点。

    

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