不得不看：结肠癌的辅助化疗

　　结直肠癌（CRC）是我国较常见的消化道恶性肿瘤之一，而且发病率和死亡率呈上升趋势。据《2015 年中国肿瘤登记年报》：结直肠癌在全国恶性肿瘤发病率排第 3 位。

　　对于未发生远处转移的早期结直肠癌（UICC TNM 分期为Ⅰ～Ⅲ期），治疗性手术切除是主要的治疗手段，而作为另一个有效的治疗方案——以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，自 1990 年代被证明能在一定程度上提高 CRC 治疗手术的疗效以来，已成为早期 CRC 重要的治疗手段。本文与大家详细的阐述了目前 CRC 辅助化疗的现状。

　　适应证

　　辅助化疗的选择需要权衡生存获益、费用、治疗毒性等因素。其中，化疗带来的生存获益当然是较重要的考量。

　　Ⅲ 期肠癌（任何 TN+M0），由于发生淋巴腺转移，预后相对较差，辅助化疗带来的额外获益一般在 10%～20%，因而，Ⅲ 期结肠癌目前是辅助化疗的标准适应证。

　　两种有效药物：氟化嘧啶、奥沙利铂

　　根据早年的研究，目前现有两种药物可用于结肠癌辅助化疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂。

　　氟化嘧啶类可以单药应用，包括静脉使用的氟尿嘧啶（5-FU）以及口服的氟化嘧啶前体药物卡培他滨、优福定（UFT，主要在日本等使用）。

　　奥沙利铂是不能单独使用的，根据 MOSAIC（FOLFOX4 对比输注 5-FU/LV）、NSABPC-07（FLOX 对比推注 5-FU/LV）和 XELOXA（XELOX 对比推注 5-FU/LV）等三个优效性随机对照研究结果，奠定了奥沙利铂在结肠癌辅助化疗的地位。

　　伊立替康的三个大型 RCT（随机对照研究），CALGB 89803（推注 5-FU/LV 对比 IFL）、PETACC-3（输注 5-FU/LV 对比 FOLFIRI）及 ACCORD-2（输注 5-FU/LV 对比 FOLFIRI）均是失败的，未能证明辅助化疗增加伊立替康能带来额外获益。

　　肠癌的辅助化疗方案

　　1. 单药方案：均为氟化嘧啶类药物

　　（1）5-FU /LV 双周输注方案（sLV5FU2）：又称为之为 de Gramont 双周方案，即 mFOLFOX6 或 FOLFIRI 方案里去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的 5-FU/LV 部分。

　　由于特别的作用机制，已经证实静脉输注 5-FU 疗效不劣于推注的 5-FU，但骨髓毒性、消化道毒性会明显降低。因而，在肠癌化疗领域，静脉输注的氟尿嘧啶已经全面取代了推注的用法。要强调的是，早在 2010 年，NCCN 指南里就已经删除了推注 5-FU /LV 方案（Mayo 方案），因而，辅助化疗中不应再使用该方案。

　　（2）卡培他滨：X-ACT 研究已经证实对于Ⅲ 期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注的 5-FU /LV，DFS（无瘤生存期）和 OS 还有延长的趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌手术后辅助化疗的标准方案。

　　2. 联合方案

　　（1）mFOLFOX6（输注 5-FU/LV/ 奥沙利铂）

　　MOSAIC 临床研究表明 FOLFOX 方案有显著的 DFS 和 OS 获益。根据此项结果，FOLFOX 方案成为了 Ⅲ 期结肠癌病人手术后的标准治疗（NCCN 指南 1 级证据、优先 ）。鉴于静脉推注 FU 毒性较输注大的原因，2010 年 NCCN 指南建议用 mFOLFOX6 来全面取代 FOLFOX4 方案。对于这一点目前全球已经达成共识。

　　（2）XELOX（卡培他滨 / 奥沙利铂）

　　XELOXA 研究也证实 XELOX 较推注 5-FU /LV（Mayo）显著延长 DFS 和 OS，因而，XELOX 也成为了Ⅲ期结肠癌病人手术后的标准治疗（NCCN 指南 1 级证据、优先 ）。

　　基于美国的 NSABP C-07 研究结果，FLOX 方案（推注 5-FU/LV/ 奥沙利铂）也被 NCCN 指南 用于辅助化疗，但鉴于在中国几乎没有使用该类型的推注 5-FU/LV，而且腹泄发生率高，目前不 中国病人辅助化疗采用 FLOX 方案。

　　辅助化疗的时机及疗程

　　2011 年发表的一项系统回顾和 Meta 分析，荟萃分析了 10 项研究，纳入病例超过 15000 例，重点关注治疗手术后辅助化疗的时机对疗效的影响。分析的结果表明辅助化疗每延迟 4 周，总生存就降低 14%，提示一旦病人医学上可行，手术后辅助化疗应该尽早开始。

　　目前一般在手术后 3 周左右开始辅助化疗， 的辅助化疗标准疗程为 6 个月。鉴于奥沙利铂的神经毒性，目前在研究缩短疗程的辅助化疗，例如 3 个月，但尚未有结果。

　　目前结肠癌的辅助化疗，共识就是Ⅰ期无需化疗，Ⅲ 期是化疗的十分适应证，Ⅱ期依然有争议。