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预防和阻止乳腺癌转移要点

2016/05/27   来源:网络

鉴于一旦确诊为乳腺癌脑转移预后就非常差。预防及阻止脑转移发展的第一步是必需明白什么原因促使乳腺癌细胞转移并定植到脑组织。

  1. 转移瘤血管生成

  通过抑制血管内皮生长因子,减少转移瘤的血管生成。这个结论需要大宗病例研究评估证实。

  2. 血脑屏障修饰

  (1)P 物质

  乳腺癌细胞(BCCs)穿越血脑屏障并在脑组织中定植的机制需要进一步确认。比如,BCCs 可分泌 P  物质损害内皮细胞的紧密联接,从而***肿瘤坏死因子α(TNF-α)和血管生成素 2(Ang-2)增进 BCC  定植于脑组织中。因而减少 P  物质分泌的药物可能阻止肿瘤细胞通过血脑屏障,这可能是乳腺癌脑转移高危病人的预防方式。

  (2)相关基因

  与血脑屏障修饰有关的另一个因素是针对血脑屏障完整性的基因。Cox 2、EGFR  配体 HBDGF、ST6 GALNAC5  这 3  个基因近来已被证实可以介导癌细胞通过血脑屏障,改变这些基因功能的药物可能影响癌细胞在脑组织中的克隆增殖。

  Yonemori  等也注意到 GLUT1  和 / 或 BCRP  的表达与 Her-2  阳性乳腺癌脑转移正相关,GLUT1 和 / 或 BCRP  与基底细胞样或三阴乳腺癌脑转移负相关。这些研究结论表明:三阴乳腺癌或基底细胞样乳腺癌脑转移常常破坏血脑屏障,而 Her-2  阳性乳腺癌脑转移可以不破坏血脑屏障。

  3. 遗传学改变与侵袭性

  比较乳腺癌脑转移病灶和原发乳腺癌的表观遗传基因改变也提供了一些信息。

  Pangeni  等通过对 TCGA  项目乳腺肿瘤全基因组甲基化数据的生物学信息筛选和文献回顾确定了 82  个候选基因,并研究了这些基因的甲基化状态发现:乳腺癌脑转移病人 21  个基因甲基化频率高,其中 GALNT9、CCDC8  和 BNC1  甲基化的频率分别是 55%、73%  和 71%。

  GALNT9 和 BNC1  只在乳腺癌脑转移灶中出现甲基化和沉默突变,而原发灶没有出现甲基化和沉默突变。CCDC8  在两种病灶都有出现甲基化和沉默突变。

  这个结果说明 CCDC8 甲基化发生在转移早期,而 GANLT9  和 BNC1  甲基化发生在转移进化晚期。这 3  个基因表达下降和沉默引起癌细胞的迁徙潜能和侵袭潜能增强。

  除此以外,GALNT9  和 CCDC8  表达减少与无复发生存率差显著相关。

  在原发肿瘤中可以检测到肿瘤转移早期的相关基因,与肿瘤细胞在循环中存活与进展以及在转移部位中存活相关的基因在原发与转移肿瘤细胞中都存在,这些相同的基因在原发灶和转移灶中可能承担着不同的功能。它们似乎在原发乳腺癌转移到脑的过程中起作用。

  假使这样的表观遗传学改变可以在病人血液循环肿瘤 DNA  或循环肿瘤细胞或处于休眠状态脑转移瘤中检出,它们可以作为一个非常有价值的预后标志物,并有可能提供新的治疗靶点。

  多个研究确认了乳腺癌不同固有亚型存在优先转移到不同部位的易感性。表达穿透血脑屏障能力和增加细胞外渗基因的细胞更易定植到中枢神经系统的假设是合理的。

  4. 基因与脑复发

  2009 年,Bos 等人确定了 17 个基因的表达与脑复发相关。

  Harrell 等分析了包括原发肿瘤、转移癌和癌细胞株在内的 1319 例人类基因表达微阵列。他们发现肿瘤及其相关的转移灶中相似多于差别,在该研究的配对中 298 个基因标志中大于 90% 有相似的表达。

  乳腺癌固有亚型在整个疾病进展过程中都存在。分化最差的乳腺癌细胞一般表达干细胞标志并优先转移到脑和肺。各种亚型中,Claudin-low 肿瘤分化最差,luminal 肿瘤分化***。

  Harrell 等将 HR 状态、转移部位和固有亚型进行相关分析后,发现在非 luminal 病人中更常出现脑复发, claudin-low 和 basal-like 亚型的肺复发更常见。不论什么亚型骨转移都是最常见的。

  由于肿瘤的基因表达模式可以预测转移行为,它可能有助于区分高危病人并采用更密切的随访,包括更频繁的脑部影像学检查,假若有可能的话,采用液体活检筛查血液和脑脊液中的循环肿瘤细胞。

  5. 宿主组织微环境变化

  除此以外宿主组织微环境对转移瘤细胞的影响是未来进一步研究的重要领域。

  脑组织中,神经胶质细胞和及小胶质细胞对定植肿瘤细胞的反应可能有助于增进定植的过程。也有研究认为,转移性肿瘤细胞可能以一种新的方式改变神经胶质细胞,引起肿瘤细胞和微环境之间的相互作用。

  从两个方向阻断这些因素的流向可能是另一种阻止成功定植的方法。

  近些年,乳腺癌脑转移病人生存数据的改善与早期检测、根据某些生物标志的治疗、外科技术的细化和引入放射外科等因素有关,基于生物标志物的治疗是一个不断发展的领域,而它对脑转移病人生存期的影响依然有待进一步研究确认。


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