急性淋巴细胞白血病靶向治疗新进展

　　急性白血病(AL)主要包括急性髓细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。我国2006年的流行病学调查显示，由于环境污染等因素，白血病的发病率呈上升的趋势。AL的传统治疗方法为放疗、化疗和造血干细胞移植(HSCT)。近20年来，随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展，一系列与AL发病机制密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质相继被发现，引发了以这些靶点为目标的新型药物的研发。这一类新型药物被称为分子靶向治疗药物(molecular targeted therapeutic drugs，MTTD)。以伊马替尼和美罗华为代表的MTTD分别在慢性粒细胞性白血病(CML)和非霍杰金氏淋巴瘤(NHL)的治疗中展现出令人振奋的疗效。MTTD在AL的治疗中也崭露头角，并被认为是未来治疗AL中具有前景的手段，本文就AL的靶向治疗的进展作一介绍。

　　急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其是儿童ALL，是当今疗效较好、治好率很高的恶性肿瘤性疾病之一。CR率可达95%以上，5年以上无病生存(DFS)率可达80%～90%，治好率可达到80%。成人的ALL疗效仍然不尽人意，复发的ALL的生存率低于40%。近20年来，随着对ALL基因组、转录因子及蛋白组学的深入了解，人们对ALL的发病机制有了进一步的认识。一系列针对ALL分子靶向治疗药物，如单克隆抗体和小分子药物的出现，使ALL的治疗进入疗效更佳，毒副反应更小的个体化治疗的新时代。表3罗列了正在进行的临床前试验和临床试验中的ALL靶向治疗药物。

　　由于ALL急变细胞表达各种特异性的抗原，如CD20、CD19、CD22、CD33、CD52等，他们都可成为治疗ALL的靶点。单克隆抗体治疗ALL具有相当的优越性，尤其是治疗微小残留病(MRD),单克隆抗体具有亚型特异性、副作用小、作用机制独特等特点。利妥昔单抗(rituximab)是一种特异性针对CD20的嵌合型IgG1人单克隆抗体，在淋巴瘤治疗中取得了十分令人鼓舞的效果。利妥昔单抗常用于B-前驱细胞ALL，使用的剂量为每周375 mg/m2灌注连续4～6周，也取得了好的疗效。利妥昔单抗与化疗联合治疗老年人B-前驱细胞ALL，14例患者都达到CR，3年OS率为77%。CD20的表达与成人B-前驱细胞ALL的不良预后有关。一项临床研究表明，利妥昔单抗与hyper-CVAD化疗联合治疗B-前驱细胞ALL，27例CD20+患者2年DFS率达73%，而36例CD20–患者仅为40%(Pui CH，Evans WE.2006)。相反，CD20的表达与儿童的B细胞ALL预后无关。目前，利妥昔单抗仅用于治疗成熟B细胞的血液系统肿瘤或复发的儿童CD20+B-前驱细胞ALL。

　　伊马替尼(Imatinib,IM)，选择性的作用于ABL、KIT和PDGFR的TKI。对费城染色体阳性(Ph+)的慢性CML有相当好的疗效,对初发Ph+ALL的CR率可达到95%。但对成人及复发/难治的Ph+ALL，疗效不尽人意，但伊马替尼与化疗联合，仍可获得96%的CR率(Thomas DA.2006)。研究表明，HSCT前应用IM的成人Ph+ALL随访25个月，3年DFS达78%，说明IM对HSCT无不良影响。而且，IM可能延长移植后具有MRD患者的无病生存。

　　达沙替尼(dasatinib)是一新的口服的多靶点TKI,对于IM耐药和不耐受的Ph+ALL，达沙替尼都有很好的疗效。II期临床研究表明，对于成人IM耐药和不耐受的Ph+ALL患者，使用140 mg剂量，DFS为67%。CCR为58%。达沙替尼引起的不良反应多为1或2度，较常见的是发热，中性粒细胞减少。

　　其他靶向治疗药物，如FLT3抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂(DMIs)、法基西尼转移酶抑制剂(FTIs)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)等正在临床试验中，相信不远的将来，会出现更有效的靶向治疗药物。

　　 阅读：格列卫-胃肠道间质瘤患者靶向治疗延长生存时间   服用易瑞沙注意事项