肺癌脑转移靶向治疗与放疗相结合
来源：互联网
时间：2017/04/05 11:51
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肺癌脑转移发生率占实体瘤脑转移的40%~60%，其生物学行为侵袭，预后差。化疗在脑转移治疗中的地位一直较次要，但是近年涌现的一些新药及分子靶向药物显示出一定疗效。
BM影响生存期和生活质量，预期生存期(OS)3～15个月。因药物很难透过血脑屏障(BBB)，放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或SRS的患者，一直以来全脑放疗(WBRT)作为优选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对颅内病灶疗效显著，脑脊液(CSF)药物浓度增加。
来自英国的Jonathan等针对NSCLC脑转移放疗联合靶向药物治疗的生物学基础、临床研究数据、临床面临问题等进行了综述，文章发表在Journal of Thoracic Oncology上。
放疗联合靶向治疗的生物学原理
1.血脑屏障和脑转移
BBB是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子，无法进入中枢神经系统(CNS)。另外，BBB高表达药物外排泵，如P-糖蛋白、多重耐药蛋白(MRP)，减少药物进入。
转移瘤可改变BBB的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有BBB保护，但药物仍是治疗脑转移的重要方法。
2.靶向药物CNS通透性
TKIs多为小分子化合物(<50Da)，CSF药物浓度低到中度水平。厄洛替尼CSF浓度是血浆浓度2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼CSF浓度低。新研发AZD3759属于一代EGFR TKIs，BBB通透性强且不受药物外排泵影响，CSF浓度高于目前已批准的EGFR TKIs。二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼CNS通透性增加，有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使CSF药物浓度增加。
贝伐珠单抗属于单克隆抗体，为大分子，理论上无法通过BBB，但大量数据支持贝伐珠单抗可进入CSF。
3.放疗对血脑屏障通透性的影响
内皮细胞是BBB较重要的结构，脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞，早期(<24小时)神经酰胺诱导凋亡，晚期(≥72小时)DNA损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗结束后生物学效应持续1周到1个月。脑局部放疗或WBRT(20～30 Gy，每次2 Gy)可影响BBB通透性，目前立体定位放射外科(SRS)无确切证据，单次剂量超过10 Gy可能破坏BBB。
尽管WBRT治疗肺癌脑转移临床数据不一致，但局部和全脑放疗可增加BBB通透性。
4.靶向药物的放疗增敏作用
放疗增敏是联合靶向治疗的基础。TKIs减少放疗耐药的EGFR过表达的野生型细胞，增加EGFR突变细胞放疗敏感性。
EML4-ALK融合导致ALK酪氨酸激酶通过MAP和PI3K/Akt通路异常活化，但ALK对放疗敏感性影响的相关研究较少。在ALK+细胞系中，放疗联合克唑替尼可更大程度抑制肿瘤生长和微血管密度。
抗血管生长放疗增敏的研究较多。肿瘤微环境乏氧导致HIF1α和VEGF上调，血管生长增加缓解肿瘤缺氧状态，抗血管生长药物导致血管「正常化」，再氧化提高放疗敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的促血管生长因子减少，促进内皮细胞凋亡。
放疗联合靶向治疗临床研究
1.EGFR抑制剂
厄洛替尼联合放疗研究较多，Ⅰ期剂量爬坡，每日100 mg或150 mg未增加神经毒性。后续Ⅱ期研究，厄洛替尼联合WBRT治疗肺癌BM患者40例，中位OS 11.8个月(8例EGFR野生型OS 9.3个月，9例突变型OS 19.1个月)。Ⅲ期RTOG 0320研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合WBRT+SRS，结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位OS分别为6.3个月、6.1个月和13.4个月，联合药物生存期缩短且3级以上毒性增加，但该研究统计效力不足且未分析基因状态。
在TACTIC研究中，80例多发脑转移随机分入WBRT±厄洛替尼，联合治疗改善PFS和OS。纳入8项前瞻性研究的meta分析(980例)表明，联合使用EGFR-TKIs提高有效率、延长至颅内进展时间和OS，但该研究未对基因状态进行分层。
2.ALK抑制剂
目前无ALK抑制剂联合RT前瞻性数据。多中心、回顾性分析ALK+脑转移患者90例(克唑替尼84例、色瑞替尼21例)，多数患者接受WBRT或SRS治疗，经联合治疗中位OS 49.5个月。使用ALK抑制剂前诊断脑转移的OS显著长于治疗过程中出现脑转移的患者(54.8个月对比28.4个月)。
3.抗血管生成药物
贝伐珠单抗联合WBRTⅠ期REBECA研究表明，3周期剂量递增(5,10,15 mg/kg每2周一次)，未发生3级以上的毒性。
临床上靶向治疗联合脑放疗待解决问题
1.根据突变状态决定治疗
驱动基因阳性靶向治疗是否联合放疗(RT)还没数据。EGFR状态可预测TKI颅内的有效性。靶向药物对颅内和颅外病灶的疗效存在差异，有报道不一致率为30%，且颅内病灶再次活检困难。
2.联合治疗时机
靶向治疗与放疗联合时机还不明确。从放疗生物学考虑，靶向治疗需提前或较晚与放疗同步使用，以增加放疗敏感性，多数研究选择同时给予。Lind教授研究表明，提前放疗一周使用厄洛替尼可使细胞周期同步化，且CSF中药物浓度达到稳定。
靶向治疗使用多久呢?放疗改变BBB通透性，放疗结束1月后CSF药物浓度很高。驱动基因阳性患者，放疗联合TKI治疗后，TKI用至毒性不能耐受、疾病进展或死亡。TKI治疗期间出现脑寡转移，放疗期间是否停用TKI需要考虑，一般联合治疗可增加疾病控制率且毒性可接受。
3.在驱动基因阳性肺癌中WBRT是否可以忽略或推迟?
考虑到WBRT神经毒性，对于不适合局部治疗、无症状的脑转移可首先选择TKI治疗，但治疗合理性有待研究。化疗对无症状BM，推迟WBRT时间并不影响生存。靶向时代因颅内有效率高，可以忽略或推迟WBRT。
一代EGFR-TKIs非选择人群颅内有效率10%～70%，突变人群有效率70%～90%。EGFR突变脑转移患者28例颅内有效率为83%，疾病控制率为93%，PFS 6.6个月，OS 15.6个月。二代TKI药物阿法替尼的LUX LUNG 3和LUX LUNG 6研究，纳入了81例BM患者，与化疗组比较，阿法替尼组PFS显著延长(5.4个月对比8.2个月)。
ALK+的PROFILE1014研究表明，24周克唑替尼颅内病灶控制率56%，化疗为25%。PROFILE1005和PROFILE1007研究，275例基线无症状脑转移患者，未放疗109例，脑放疗166例，两组12周颅内病灶控制率为56%和62%，颅内总体有效率为18%和33%，颅内TTP为7个月和13.2个月。克唑替尼可控制颅内病灶但维持时间不长，而新一代ALK抑制剂颅内有效率可达35%～接近满分。
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移是安全有效的。Ⅱ期AVF3752 g研究，贝伐珠单抗联合化疗导致轻微脑出血。Ⅱ期BRAIN研究贝伐珠单抗联合化疗颅内和颅外有效率分别为61.2%和64.2%，PFS均为6.3个月，1例1度脑出血不需特殊处理。
单发或寡转移考虑局部治疗如SRS，对10个以下脑转移SRS是安全的。不适合局部治疗的，保护海马区WBRT可减轻神经毒性。靶向治疗透过血脑屏障能力增强，显著改善NSCLC脑转移预后。对于驱动基因阳性患者，放疗联合靶向治疗策略可以用于处理颅内转移患者。免疫治疗对于肺癌脑转移有效，脑放疗联合免疫治疗的研究较少。
精准医学时代，需要区分从联合治疗获益的脑转移人群，根据分子状态、组织学和临床数据(PS评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目)决定治疗策略。
阅读：老年人霍奇金淋巴瘤如何治疗 放化疗期间应该吃什么
BM影响生存期和生活质量，预期生存期(OS)3～15个月。因药物很难透过血脑屏障(BBB)，放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或SRS的患者，一直以来全脑放疗(WBRT)作为优选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对颅内病灶疗效显著，脑脊液(CSF)药物浓度增加。
来自英国的Jonathan等针对NSCLC脑转移放疗联合靶向药物治疗的生物学基础、临床研究数据、临床面临问题等进行了综述，文章发表在Journal of Thoracic Oncology上。
放疗联合靶向治疗的生物学原理
1.血脑屏障和脑转移
BBB是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子，无法进入中枢神经系统(CNS)。另外，BBB高表达药物外排泵，如P-糖蛋白、多重耐药蛋白(MRP)，减少药物进入。
转移瘤可改变BBB的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有BBB保护，但药物仍是治疗脑转移的重要方法。
2.靶向药物CNS通透性
TKIs多为小分子化合物(<50Da)，CSF药物浓度低到中度水平。厄洛替尼CSF浓度是血浆浓度2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼CSF浓度低。新研发AZD3759属于一代EGFR TKIs，BBB通透性强且不受药物外排泵影响，CSF浓度高于目前已批准的EGFR TKIs。二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼CNS通透性增加，有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使CSF药物浓度增加。
贝伐珠单抗属于单克隆抗体，为大分子，理论上无法通过BBB，但大量数据支持贝伐珠单抗可进入CSF。
3.放疗对血脑屏障通透性的影响
内皮细胞是BBB较重要的结构，脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞，早期(<24小时)神经酰胺诱导凋亡，晚期(≥72小时)DNA损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗结束后生物学效应持续1周到1个月。脑局部放疗或WBRT(20～30 Gy，每次2 Gy)可影响BBB通透性，目前立体定位放射外科(SRS)无确切证据，单次剂量超过10 Gy可能破坏BBB。
尽管WBRT治疗肺癌脑转移临床数据不一致，但局部和全脑放疗可增加BBB通透性。
4.靶向药物的放疗增敏作用
放疗增敏是联合靶向治疗的基础。TKIs减少放疗耐药的EGFR过表达的野生型细胞，增加EGFR突变细胞放疗敏感性。
EML4-ALK融合导致ALK酪氨酸激酶通过MAP和PI3K/Akt通路异常活化，但ALK对放疗敏感性影响的相关研究较少。在ALK+细胞系中，放疗联合克唑替尼可更大程度抑制肿瘤生长和微血管密度。
抗血管生长放疗增敏的研究较多。肿瘤微环境乏氧导致HIF1α和VEGF上调，血管生长增加缓解肿瘤缺氧状态，抗血管生长药物导致血管「正常化」，再氧化提高放疗敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的促血管生长因子减少，促进内皮细胞凋亡。
放疗联合靶向治疗临床研究
1.EGFR抑制剂
厄洛替尼联合放疗研究较多，Ⅰ期剂量爬坡，每日100 mg或150 mg未增加神经毒性。后续Ⅱ期研究，厄洛替尼联合WBRT治疗肺癌BM患者40例，中位OS 11.8个月(8例EGFR野生型OS 9.3个月，9例突变型OS 19.1个月)。Ⅲ期RTOG 0320研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合WBRT+SRS，结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位OS分别为6.3个月、6.1个月和13.4个月，联合药物生存期缩短且3级以上毒性增加，但该研究统计效力不足且未分析基因状态。
在TACTIC研究中，80例多发脑转移随机分入WBRT±厄洛替尼，联合治疗改善PFS和OS。纳入8项前瞻性研究的meta分析(980例)表明，联合使用EGFR-TKIs提高有效率、延长至颅内进展时间和OS，但该研究未对基因状态进行分层。
2.ALK抑制剂
目前无ALK抑制剂联合RT前瞻性数据。多中心、回顾性分析ALK+脑转移患者90例(克唑替尼84例、色瑞替尼21例)，多数患者接受WBRT或SRS治疗，经联合治疗中位OS 49.5个月。使用ALK抑制剂前诊断脑转移的OS显著长于治疗过程中出现脑转移的患者(54.8个月对比28.4个月)。
3.抗血管生成药物
贝伐珠单抗联合WBRTⅠ期REBECA研究表明，3周期剂量递增(5,10,15 mg/kg每2周一次)，未发生3级以上的毒性。
临床上靶向治疗联合脑放疗待解决问题
1.根据突变状态决定治疗
驱动基因阳性靶向治疗是否联合放疗(RT)还没数据。EGFR状态可预测TKI颅内的有效性。靶向药物对颅内和颅外病灶的疗效存在差异，有报道不一致率为30%，且颅内病灶再次活检困难。
2.联合治疗时机
靶向治疗与放疗联合时机还不明确。从放疗生物学考虑，靶向治疗需提前或较晚与放疗同步使用，以增加放疗敏感性，多数研究选择同时给予。Lind教授研究表明，提前放疗一周使用厄洛替尼可使细胞周期同步化，且CSF中药物浓度达到稳定。
靶向治疗使用多久呢?放疗改变BBB通透性，放疗结束1月后CSF药物浓度很高。驱动基因阳性患者，放疗联合TKI治疗后，TKI用至毒性不能耐受、疾病进展或死亡。TKI治疗期间出现脑寡转移，放疗期间是否停用TKI需要考虑，一般联合治疗可增加疾病控制率且毒性可接受。
3.在驱动基因阳性肺癌中WBRT是否可以忽略或推迟?
考虑到WBRT神经毒性，对于不适合局部治疗、无症状的脑转移可首先选择TKI治疗，但治疗合理性有待研究。化疗对无症状BM，推迟WBRT时间并不影响生存。靶向时代因颅内有效率高，可以忽略或推迟WBRT。
一代EGFR-TKIs非选择人群颅内有效率10%～70%，突变人群有效率70%～90%。EGFR突变脑转移患者28例颅内有效率为83%，疾病控制率为93%，PFS 6.6个月，OS 15.6个月。二代TKI药物阿法替尼的LUX LUNG 3和LUX LUNG 6研究，纳入了81例BM患者，与化疗组比较，阿法替尼组PFS显著延长(5.4个月对比8.2个月)。
ALK+的PROFILE1014研究表明，24周克唑替尼颅内病灶控制率56%，化疗为25%。PROFILE1005和PROFILE1007研究，275例基线无症状脑转移患者，未放疗109例，脑放疗166例，两组12周颅内病灶控制率为56%和62%，颅内总体有效率为18%和33%，颅内TTP为7个月和13.2个月。克唑替尼可控制颅内病灶但维持时间不长，而新一代ALK抑制剂颅内有效率可达35%～接近满分。
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移是安全有效的。Ⅱ期AVF3752 g研究，贝伐珠单抗联合化疗导致轻微脑出血。Ⅱ期BRAIN研究贝伐珠单抗联合化疗颅内和颅外有效率分别为61.2%和64.2%，PFS均为6.3个月，1例1度脑出血不需特殊处理。
单发或寡转移考虑局部治疗如SRS，对10个以下脑转移SRS是安全的。不适合局部治疗的，保护海马区WBRT可减轻神经毒性。靶向治疗透过血脑屏障能力增强，显著改善NSCLC脑转移预后。对于驱动基因阳性患者，放疗联合靶向治疗策略可以用于处理颅内转移患者。免疫治疗对于肺癌脑转移有效，脑放疗联合免疫治疗的研究较少。
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