新型口服抗凝药达是怎样的？

2009年8月30日，在口服抗凝药历史上，注定是个值得纪念的日子。

这一 天，在西班牙巴塞罗那召开的欧洲心脏病学会年会上，传来了激动人心的消息：新型口服抗凝药达比加群比经典抗凝药华法林，在非瓣膜病房颤卒中预防上，更安全、更有效。

“这是半个多世纪以来，第一个比华法林更安全、更有效的口服抗凝药。”

这项大型临床研究的主要负责人之一，斯图尔特·康诺利（Stuart Connolly）教授兴奋地说道[1]。

华法林，这个抗凝领域中的神药，独孤求败了几十年。

然而，想要成功撼动华法林的霸主地位，可远没那么简单，无数人为之奋斗了半个多世纪。我们还曾亲眼目睹了一款被寄予厚望的“华法林撼动者”的崛起和倒塌。

转瞬即逝的「撼动者」

原本是灭鼠剂的华法林，自1954年被美国FDA批准用于抗凝以来，半个多世纪里，都是唯 一一款用于预防房颤患者卒中的口服抗凝药。

房颤是临床上较常见的心律失常。尽管有一些患者没有任何症状，但房颤会引发缺血性卒中[3]。

这是由于在房颤发生时，心房失去了正常的收缩功能，血液容易瘀滞在心房进而形成血栓，当血栓脱落后随着血液流动并会堵塞通向大脑的血管，缺血性卒中（“卒中”也就是我们常说的“中风”）就随之发生了。

而采用华法林治疗，可将非瓣膜病房颤所致卒中的风险降低60%。

可是神药也有它自身难以克服的缺点：由于华法林存在引发出血的风险，所以需要定期监测抗凝指标和调整用药剂量，来确保华法林达到的抗凝效果。这就给患者带来了极大的不便。

此外，华法林治疗的个体间差异较大，容易受食物、药物和基因的影响，起效慢、作用消除也慢[3]。

华法林的抗凝作用之所以难以控制，主要还是因为它不够“专一”。

我们知道，血液凝结是在一组凝血因子参与下完成的，这些凝血因子用一串罗马数字表示，它们有序地相互配合，逐级放大凝血信号，有人还形象地把它比喻成“凝血瀑布”。

在这些凝血因子中，因子II、VII、IX和X的合成需要维生素K。而华法林刚好可以拮抗维生素，其作用如同在“凝血瀑布”的多个位点设立了关卡，阻断了凝血信号，从而发挥抗凝作用。除此之外，华法林还可以作用于另外两种凝血蛋白 。

于是，科学家们开始寻找一种“专一”的抗凝药物。

这个时候，靠近“凝血瀑布”较下方的因子IIa即凝血酶（thrombin）引起了科学家们的注意。它可催化纤维蛋白原转变成纤维蛋白，参与血栓的形成，从而达到凝血目的。

借助计算机建模和X射线晶体学等技术，科学家们开始设计抗凝效果好且生物利用度高的凝血酶抑制剂，走在较前面的曾是希美加群（ximelagatran）。

希美加群是一种前药，口服之后被降解为活性形式美拉加群(melagatran)，后者是专一性的凝血酶抑制剂。

在本世纪初，希美加群曾让人们喜出望外，许多临床试验都表明希美加群的抗凝效果比华法林更有效、更安全。2004年，希美加群还在德国获批上市，获得了第一个适应症：在择期进行的髋关节或膝关节置换术中，用于预防静脉血栓栓塞[7]。

然而当希美加群在进军房颤抗凝治疗时，却碰到了非常严重的安全性问题——肝毒性。

一项包含了13,000多人的大型前瞻性分析研究[8]显示，7.9%的希美加群治疗的患者出现了一过性无症状的肝脏酶升高——谷丙转氨酶（ALT）超出正常值3倍；而对照组（华法林治疗、低分子量肝素+华法林或安慰剂）中，只有1.2%的患者出现了ALT升高。

面对这样惨淡的事实，在2006年情人节这天，希美加群的研发企业做出了艰难的决定：希美加群退出市场。

此消息一出，无数人心都碎了！

难道，房颤患者为了预防卒中就只能服用华法林，并要不断忍受血液监测带来的麻烦吗？

当然不是，另一款凝血酶抑制剂的好消息其实已经在路上了。

旌旗招展

2005年12月22日，一项名为RE-LY的研究开始了。

这项研究旨在比较达比加群与华法林对房颤患者的抗凝疗效，共纳入了44个的18,113名具有卒中风险的房颤患者。这些患者分为三组，分别接受达比加群110mg（低剂量）、150mg（高剂量）治疗，或调整剂量的华法林治疗。

研究平均随访时长达2年，主要的有效性终点是卒中或全身性栓塞，主要的安全性结果是大出血。

2009年8月30日，也就是我们文章一开始提到的欧洲心脏病学会年会发布好消息的同 时，《新英格兰医学杂志》刊登了RE-LY的研究结果[5]。

有效性方面，华法林组主要终点事件发生率为1.69%/年，低剂量和高剂量达比加群组主要终点事件发生率分别为1.53%和1.11%，相对风险分别降低了9%（HR=0.91, 非劣效检验P﹤0.001）和34%（HR=0.66, 优效检验P﹤0.001）。

安全性方面，华法林组大出血的发生率为3.36%/年，低剂量和高剂量达比加群组大出血的发生率分别为2.71%/年（P=0.003）和3.11%/年（P=0.31）。

简而言之，低剂量的达比加群疗效与华法林相当但更安全，高剂量的达比加群疗效更好且安全性与华法林相似。

达比加群，完胜！

而在肝毒性方面，在随访的第一年，受试者每月进行一次肝功能检查，没有出现ALT升高。也就是说，口服达比加群没有对肝脏功能造成比华法林更多的损伤。

疗效好、大出血少、没有肝毒性，还不需要定期监测，达比加群究竟是怎样做到的呢？

原来，达比加群是针对凝血酶的直接抑制剂，由其前药达比加群酯降解而来。口服达比加群酯2小时左右，血浆中活性达比加群的浓度即可达到高峰，发挥抗凝作用。

与希美加群不同的是，达比加群酯降解成达比加群，靠的是分布在全身各处（包括血浆和肝脏）的酯酶，并非肝脏中的氧化还原酶。此外，达比加群80%经肾脏排出，只有很小一部分经肝脏代谢。这就解释了达比加群为何没有肝毒性。

凭借着漂亮的研究结果，达比加群在2010年获得美国FDA批准，并在2013年在中国获批[12]，用于降低非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。

可以说，达比加群的上市开启了新型口服抗凝药的时代。

在接下来的几年里，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等Xa因子抑制剂也先后获批，用于预防房颤患者的卒中，它们的疗效都不劣于华法林。

至此，在房颤的抗凝治疗中，华法林不再一家独大。

不过在欣喜之余，一个比较严峻的问题摆在了医生面前：紧急情况下，究竟该如何迅速逆转抗凝作用？

我们知道，房颤患者跟普通人一样，也可能会发生跌倒等意外、或是因为其它疾病需要接受紧急手术或操作，这时就需要快速逆转抗凝药的作用，恢复患者的凝血功能，让手术或紧急操作可以顺利进行。

在华法林多年的临床使用经验中，医生们已经有一套应对紧急情况的止血方法。比如可以通过维生素K、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物浓缩物等，来逆转华法林的抗凝作用。

然而，对于新型口服药来说，还没有专门的药物来逆转其抗凝作用。对于这个问题的解决，又掀开了抗凝的新篇章。

抗凝新篇章

这一次，达比加群的特异性逆转剂先行了一步。

早在2009年，达比加群还未上市之前，科学家们就已经开始研究达比加群的特异性逆转剂了。

科学家们把达比加群的衍生物经过处理后免疫小鼠，较终经过一系列的加工和处理获得了一种人源化抗体片段（Fab），也就是依达赛珠单抗（idarucizumab）。

依达赛珠单抗是达比加群的特异性逆转剂，它可以与游离的或已经结合了凝血酶的达比加群结合，达比加群与之的亲和力是和凝血酶的350倍。并且依达赛珠单抗不具有凝血酶的催化活性，没有任何促血栓活性[14]。

2015年10月16日，依达赛珠单抗获得了FDA的加速批准[15]，并在2018年获得完全批准[16]，成为较 新型口服抗凝药的特异性逆转剂。

依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝作用的临床研究RE-VERSE AD的较终结果，也登上了《新英格兰医学杂志》。

这项临床研究共纳入了503名18岁及以上的接受达比加群治疗的患者。患者分为A、B两组，其中A组共301名，为出现无法控制或危及生命的出血的患者（如胃肠道或颅内出血）；B组共202人，为需要介入性手术或紧急手术或干预的患者（如髋骨骨折）。

主要终点为注射依达赛珠单抗4小时内，达比加群抗凝作用的逆转，这通过稀释的凝血酶时间（dTT）和蛇静脉酶凝结时间（ECT）测定。次要终点为恢复凝血和安全措施。

不论是dTT还是ECT评估，主要终点在的患者中观察到。在A组可评估患者中，出血停止的中位时间为2.5小时；B组可以在中位时间1.6小时后开始所需手术。

在90天的随访期间，A组中72.8%的患者、B组中90.1%的患者重新开始抗血栓治疗，并没有出现严重的不良反应。

也就是说，在紧急情况下，依达赛珠单抗可立即、安全和持续地逆转达比加群的抗凝作用。

故事讲到这里，抗凝药领域又迈入了新的阶段。

同样的，针对Xa因子抑制剂（利伐沙班和阿哌沙班）的逆转剂Andexanet alfa 也在2018年获得了FDA的批准[18]，用于发生致命性或无法控制的出血后的抗凝逆转。

Andexanet alfa是一种经过修饰的重组Xa。不同于依达赛珠单抗的特异性，Andexanet alfa除了能与利伐沙班和阿哌沙班结合起到逆转抗凝作用外，还能与一种叫做组织因子途径抑制物（TFPI）的蛋白结合，可能导致促凝活性，存在潜在的安全性问题，因此在使用时需密切监测[19]。

回顾口服抗凝药的历史你就会发现，对于新药的研发，我们从跌跌撞撞到步步为营。这背后有幸运的成分，比如华法林；有放弃的心痛，比如希美加群；有成功的喜悦，比如达比加群。

而这一切，都有赖于科技的进步和无数人的坚持。相信在抗凝领域，我们还会有更多的收获。

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