医药前沿|Broad研究所刘如谦研究全新精细准确基因编辑工具——先导编辑,可修正89%的人类遗传病。
2019年10月21日,单碱基编辑技术开创者,Broad研究所刘如谦(DavidR.Liu)教授在Nature杂志发表题为:Search-and-replacegenomeeditingwithoutdouble-strandbreaksordonorDNA的研究论文。
该研究开发了一种全新的精细准确基因编辑工具——先导编辑(PrimeEditor),无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换,而且还能有效实现多碱基的精细准确插入与删除(较多插入44个碱基,或删除80个碱基)。
Nature杂志评论这一技术是“超精细准确的新型基因编辑工具”,Science杂志评论它是“超越CRISPR”的重大突破,哈佛大学教授,CRISPR先驱乔治·丘奇(GeorgeChurch)盛赞这一成果:“朝着正确方向迈出的一大步”。
1.jpg先导编辑(PrimeEditor),将Cas9酶(蓝色)和逆转录酶(红色)结合成复合物,在gRNA(绿色)的引导下,将该复合物带到DNA双螺旋(黄色和紫色)的特定位置,并保留在该位置插入新DNA序列。
CRISPR基因编辑技术是一种在2012年被发明的极其强大的基因组编辑工具,2013年2月,张锋等人首先将CRISPR技术用于人类细胞的基因编辑,很快取得了一系列辉煌的成果,目前CRISPR基因编辑技术已经开始用于人类遗传病治疗的临床试验。但是,目前CRISPR基因编辑技术仍然显得有些笨拙。
CRISPR基因编辑有时会改变它不应该改变的基因,也就是所谓的脱靶效应,此外,CRISPR基因编辑依赖于DNA双链断裂,从而可能导致基因编辑后的细胞出现不可预期的混乱,这些缺陷的存在限制了其在基础研究和农业中的使用,并在医学上构成安全隐患。
2017年10月25日,刘如谦等人进一步升级,开发出了单碱基编辑器(BaseEditor),将Cas9和APOBEC(胞嘧啶脱氨酶)整合,能够在不造成DNA双链断裂的情况下,将A-T碱基对转换为G-C碱基对,实现对基因组点突变的定点矫正修复。
许多遗传性疾病是由单个碱基突变导致的,因此,单碱基编辑器的出现,为治疗许多单碱基遗传病提供了强大的方法,刘如谦也因此被Nature评为“2017年影响世界十大科学人物”。
刘如谦团队对PrimeEditor在人类和小鼠细胞中进行了175种以上的基因编辑实验,成功修复了导致镰状细胞性贫血症和Tay-Sachs病的基因突变。
镰状细胞性贫血症,是一种常染色体显性遗传病,因编码血红蛋白的基因中发生了A到T的单碱基突变,导致血红蛋白β-肽链第6位氨基酸谷氨酸变成缬氨酸,构成镰状血红蛋白,取代了正常血红蛋白。该疾病的纯合子很难存活到成年。Tay-Sachs病,是一种常染色体隐性遗传病,因HEXA基因发生突变,多出4个碱基,导致HEXA基因编码的脂质分解酶失活,从而导致神经节苷脂在大脑中聚集至中毒水平,通常患者只能存活至两三岁,该疾病在犹太人中发病率相对较高。这两种遗传病,使用传统的基因组编辑系统要么无法修复,要么效率低下。
而刘如谦团队使用PrimeEditor成功修复了这两种基因突变,不仅效率大大提高,而且脱靶效应更低,刘如谦团队在论文中表示,该技术“原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异的89%”。
为了促进先导编辑(PrimeEditor)发展,进一步检验和改进这种新型基因编辑方式,刘如谦团队已向学术界和非盈利组织免费公开这一系统。
据了解,刘如谦已围绕这项新碱基编辑工具PrimeEditor创建了新公司PrimeMedicine。
这也是刘如谦作为创始人或联合创始人的第七家科技公司。
之前刘如谦与张锋等人已联合创建了三家基因编辑领域公司:基因编辑医疗公司EditasMedicine、单碱基编辑公司BeamTherapeutis、基因编辑农业公司PairwisePlants。
张锋教授(左)、DavidLiu教授(中)、J.KeithJoung教授(右)
其中,EditasMedicine已经成功上市,BeamTherapeutis也已经提交上市申请,PairwisePlants已获得数千万美元融资。
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