医药前沿|PNAS揭秘致癌融合蛋白MLL1-AF10招募组蛋白甲基化酶DOT1L并形成寡聚体是引发急性白血病的重要分子机制之一
来源：医生在线
时间：2019/10/23 16:00
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日前，由南开大学药学院、药物化学生物学国 家重点实验室杨娜课题组与中科院生物物理所许瑞明、范组森课题组展开联合研究，揭示了致癌融合蛋白MLL1-AF10招募组蛋白甲基化酶DOT1L并形成寡聚体的分子机制，这也是引发急性白血病的重要分子机制之一。这一发现为相关药物研发提供了重要依据，也为急性白血病的治疗提供了新思路。相关研究论文在线发表于《美国科学院院刊》（PNAS）上。
白血病已连续多年成为我国儿童恶性肿瘤发病率、致死率很高的疾病。儿童及青少年患者中约90%是急性白血病，主要分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）。
发现造成急性白血病干预的新策略和新靶点
白血病根据发病周期可分为慢性和急性两类，电影《我不是药神》中的“格列宁”就是针对慢性白血病并靶向酪氨酸激酶的特别有效药。急性白血病在我国的发病率大概是慢性白血病的5倍，目前我国还没有针对急性白血病的靶向特别有效药上市。
杨娜团队通过研究发现，这些融合蛋白虽然丢失了组蛋白H3K4甲基化酶催化结构域，但保留了MLL1的DNA定位区域，因此可将融合蛋白的功能带到MLL1调节的基因区域。例如MLL1-AF10融合蛋白，可通过AF10（10号染色体急性淋巴细胞白血病相关基因）蛋白招募组蛋白H3K79位甲基转移酶DOT1L，上调MLL1定位区域组蛋白H3K79位的甲基化水平，造成下游MLL1调控的与白血病相关基因MEIS1、HOXA等的异常高表达，从而引发白血病的发生。
杨娜解释说，我们的遗传物质是由DNA缠绕在组蛋白上折叠压缩而成的。表观遗传是遗传物质DNA序列以外的能够决定我们性状的因素，包括DNA上的甲基化修饰和组蛋白上的多种化学修饰等。甲基化修饰可比喻为只是遗传物质上的“装饰”，与遗传物质上主要的DNA碱基序列不同。通俗说，就像两件款式、颜色相同的连衣裙，这些修饰就像是裙子上的花边，花边的种类、数量和位置不同，两件裙子的样式也不尽相同，甲基化修饰就是裙子上的花边。通常DNA缠绕在组蛋白上，组蛋白甲基修饰不同位点，性状差别就会很大。正常情况下组蛋白H3的第4位被甲基化修饰，而急性白血病患者体内该蛋白的第79位被甲基化修饰，从而造成与急性白血病相关基因的表达上调。就像一件裙子的花边本来在裙摆上，现在通过某种连接物质——AF10与甲基转移酶DOT1L的相互作用，把花边“粘”在了袖子上，这种异常的甲基化修饰造成了白血病相关基因的异常高表达。
将围绕打破这种寡聚形式来设计小分子干扰剂
基于这一思路，南开大学和中科院生物物理所的联合研究团队，通过白血病克隆形成实验、细胞核染色观察、染色质免疫共沉淀等手段验证了DOT1L-AF10-DOT1L复合体的寡聚形式与相互作用，对白血病细胞的增殖和去分化至关重要。他们还发现，这种寡聚形式对MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因区域，进而影响下游白血病相关基因的表达水平。
“简单来说，我们进行了白血病细胞形成的实验模拟，克隆了白血病相关细胞，通过实验解析了MLL1-AF10致癌融合蛋白招募DOT1L的结构基础和分子机制，发现除了AF10-DOT1L之间的相互作用外，二者形成复合体的寡聚形式同样对MLL1-AF10融合蛋白的致病性起到关键作用。这一发现为基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚体的干扰剂的设计和开发提供了重要依据，也为急性白血病的治疗提供了新思路。”杨娜说，如果还拿连衣裙举例，寡聚形式就是花边的数量变多了。这次实验证实，除了花边位置发生变化，也就是“粘”到袖子上会破坏连衣裙的样式外，花边数量变多、花边种类改变同样会破坏连衣裙的样式。
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