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医药前沿|发表Nature后,徐安龙团队首先发现胞质核酸新型传感器

2019/11/07   来源:医生在线

  在过去的二十年中,新兴研究表明,属于解旋酶超家族2(SF2)的DExD/H盒解旋酶在抗病毒先天免疫中起着至关重要的作用。但是,与SF2共享一个保守的解旋酶核心的解旋酶SF1的抗病毒功能鲜为人知。
  2019年11月4号,中山大学生命科学院徐安龙团队在NatureCellBiology上在线发表了题为Mitochondria-localisedZNFX1functionsasadsRNAsensortoinitiateantiviralresponsesthroughMAVS的研究论文。研究表明ZNFX1,解旋酶SF1的锌指NFX1型,是干扰素(IFN)刺激的线粒体定位dsRNA传感器,它专门限制RNA病毒的复制。ZNFX1可以在RNA病毒感染的早期诱导IFN和ISG表达,从而形成RLR信号的正调控环。
  先天免疫系统是宿主抵抗病原体入侵的第一道防线。病毒感染后,病毒来源的核酸主要由两个胞质核酸传感器感应,DNA传感器环状鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合酶(cGAS)和视黄酸诱导型基因I(RIG-I)受体(RLR),包括RIG-1和MDA5。除了这些众所周知的核酸传感器以外,还已经在许多细胞类型中鉴定出许多其他核酸传感器,包括几种DExD/H盒解旋酶,以补充RLR和cGAS7的功能。例如,DDX60参与RIG-I依赖性和非依赖性抗病毒反应,DDX1,DDX21和DHX36解旋酶与TRIF形成复合物以感测树突状细胞中的dsRNA9,DHX9介导NLRP9b对dsRNA延伸的识别并形成炎性复合物以促进dsRNA延伸。这些新的研究突出了DEXD/H盒螺旋酶在抗病毒免疫应答中的关键作用,它们属于Helicase超家族2(SF2)。然而,作为许多其它螺旋酶的不同超家族,尽管这些蛋白共享由具有ATP酶活性和RNA结合能力的两个串联的recA结构域组成的保守核心,但是HelicaseSF1很少被表征为感测病原性核酸。

  将病毒衍生的核酸与胞质病毒传感器结合后,可以募集两个衔接子MAVS和STING来诱导I型IFN的产生以及许多具有抗病毒活性的干扰素刺激基因(ISG)。例如,Mx1基因产物是病毒进入的抑制剂,IFITM家族可在病毒穿过细胞的脂质双层之前阻止感染,PKR通过eIF2a延伸的磷酸化来阻止病毒翻译因子,而系链素则导致病毒体在感染的细胞表面上保留。除了抑制特定的病毒生命周期阶段外,某些ISG还可以增强先天病原体的感知能力或积极调节IFN信号传导。例如,聚谷氨酰胺结合蛋白1与逆转录的HIV-1DNA结合并与cGAS相互作用以活跃I型IFN反应,RNF128作为E3连接酶,用于K63连接的泛素化和TBK131和人IFN诱导的寡腺苷酸合成酶的活跃样蛋白通过模仿聚泛素介导RIG-I活跃。因此,ISG在多种抗病毒免疫水平上发挥着多种功能。

发表Nature后,徐安龙团队首先发现胞质核酸新型传感器

  线粒体定位的ZNFX1的工作模型充当dsRNA传感器,通过MAVS启动抗病毒反应
  在这里,研究人员证明ZNFX1,解旋酶SF1的锌指NFX1型,是干扰素(IFN)刺激的线粒体定位dsRNA传感器,它专门限制RNA病毒的复制。病毒感染后,ZNFX1立即通过其ArmDio-型折叠和p-环结构域识别病毒RNA,然后与线粒体抗病毒信号蛋白相互作用,以引发I型IFN反应,而无需依赖视黄酸诱导型基因I样受体(RLR)。简而言之,就像单独使用干扰素刺激基因(ISG)一样,ZNFX1可以在RNA病毒感染的早期诱导IFN和ISG表达,从而形成众所周知的RLR信号的正调控环。这为抗病毒免疫的复杂性提供了另一层理解。

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