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医药前沿|李红良团队在Hepatology国际肝病揭示泛素化过程可加重肝炎和纤维化

2019/11/07   来源:医生在线

  细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)的活跃是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进展的关键驱动力,并且代表了NASH治疗的有吸引力的治疗靶标。然而,在NASH发病机制中ASK1活跃的分子和细胞机制仍未完全了解。近期,武汉大学李红良团队在Hepatology上在线发表了题为“HepatocyteTRAF6AggravatesHepaticInflammationandFibrosisbyPromotingLys6‐LinkedPolyubiquitinationofASK1”的研究论文。该研究表明,TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制,并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此,抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标;
  肝缺血再灌注(IR)损伤是肝脏手术或移植后肝功能异常和衰竭的主要原因,缺乏有效的治疗策略。
  细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)的活跃是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进展的关键驱动力,并且代表了NASH治疗的有吸引力的治疗靶标。然而,在NASH发病机制中ASK1活跃的分子和细胞机制仍未完全了解。

  在这项研究中,表明肝细胞中过度活化的ASK1是通过促进肝细胞衍生因子的产生而活跃肝星状细胞(HSC)的有效诱导物。之前的系列研究表明,泛素化系统在NASH进展期间调节ASK1活性中起关键作用。

国际肝病揭示泛素化过程可加重肝炎和纤维化

  在这里,该研究进一步证明肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)促进Lys6-连接的多聚泛素化和随后的ASK1活化,以触发肝细胞中强大的促炎和促纤维化因子的释放,这反过来驱动HSC活化和肝纤维化。与体外研究结果一致,饮食诱导的肝脏炎症和纤维化在TRAF6极低表达的Traf6+/-小鼠中显著减弱,而肝脏TRAF6过表达加剧了这些异常。在机制上,通过TRAF6将ASK1的Lys6-连接泛素化促进硫氧还蛋白(Trx)与ASK1的N-末端二聚化的解离,导致肝细胞中ASK1-JNK1/2-p38信号传导级联的加强活跃。
  这些结果表明,TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制,并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此,抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标。

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