肿瘤患者对于肿瘤药物耐药有哪些方面？
来源：医生在线
时间：2021/04/06 13:33
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肿瘤细胞会通过不同机制对药物耐药，有的原发性耐药，有的是获得性耐药，其机制有很多种，药物靶点可能通过多种方式获得对治疗分子的耐药性，其中靶点突变是常见的机制之一。
癌症基因组图谱（TCGA）使用测序方法鉴定了12种主要癌症类型中数千种肿瘤的突变。EGFR、RAS、RAF和PI3K等癌基因的刺激突变是多种癌症的关键驱动因素，许多抑癌基因如PTEN、Rb和p16INK4a等会发生突变失活，这些基因突变可以对蛋白质的特性和行为产生多种影响。
1.空间位阻
位阻冲突或干扰抑制剂与结合位点相互作用的能力，是一种常见的氨基酸突变或畸变抗性机制。氨基酸可能具有不同的大小、形状、电荷和静电性质，这些性质可直接改变药物与靶分子相互作用的能力。
影响药物分子结合的更常见突变之一是小氨基酸被大氨基酸取代，导致空间冲突和降低药物分子的结合亲和力。或者，极性氨基酸侧链突变为疏水性氨基酸或反之亦然，可能会破坏极性相互作用，如氢键等。
抗性突变通常导致单碱基或氨基酸替换。一个公认的例子是治疗慢性粒细胞白血病患者时ABL的T315I突变。这个残基在蛋白激酶中被称为“看门人”，因为它影响到“选择性”或“后”袋中结合基团的大小和性质。在这个例子中，“野生型”残基是一种小而亲水的苏氨酸，它被T315I突变取代了更大更亲脂性的异亮氨酸，导致与靶向药物如伊马替尼的空间冲突。因此，蛋白激酶中门控残基的编码突变是常见的耐药部位之一，在EGFR、ALK和ROS1等许多其他激酶中也可以观察到这种情况。
2.亲和力改变
如果药物分子的作用机制（MOA）是通过与辅因子（或底物）的竞争来实现的，那么如果这种辅因子或底物与靶蛋白的亲和力增加，就会产生耐药性。
这种效应典型的例子之一是EGFR中T790M门控突变对抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）活性的影响。当初次发现这种突变时，认为它有可能通过空间位阻因素产生影响，类似于BCR/ABL中的T315L。然而，后来发现T790M突变的主要影响是由于激酶对三磷酸腺苷（ATP）的亲和力增加，从而使这些药物在细胞实验中的活性显著降低。
3.构象变化
在BCR/ABL中，L248V突变通过空间位阻导致伊马替尼耐药，而Y253C和E255K/V等破坏了蛋白质的非活性构象，从而导致“II型”抑制剂结合的非活性构象不稳定而产生耐药，这一现象往往发生在激酶的“P环”突变。
1.空间位阻
位阻冲突或干扰抑制剂与结合位点相互作用的能力，是一种常见的氨基酸突变或畸变抗性机制。氨基酸可能具有不同的大小、形状、电荷和静电性质，这些性质可直接改变药物与靶分子相互作用的能力。
影响药物分子结合的更常见突变之一是小氨基酸被大氨基酸取代，导致空间冲突和降低药物分子的结合亲和力。或者，极性氨基酸侧链突变为疏水性氨基酸或反之亦然，可能会破坏极性相互作用，如氢键等。
抗性突变通常导致单碱基或氨基酸替换。一个公认的例子是治疗慢性粒细胞白血病患者时ABL的T315I突变。这个残基在蛋白激酶中被称为“看门人”，因为它影响到“选择性”或“后”袋中结合基团的大小和性质。在这个例子中，“野生型”残基是一种小而亲水的苏氨酸，它被T315I突变取代了更大更亲脂性的异亮氨酸，导致与靶向药物如伊马替尼的空间冲突。因此，蛋白激酶中门控残基的编码突变是常见的耐药部位之一，在EGFR、ALK和ROS1等许多其他激酶中也可以观察到这种情况。
2.亲和力改变
如果药物分子的作用机制（MOA）是通过与辅因子（或底物）的竞争来实现的，那么如果这种辅因子或底物与靶蛋白的亲和力增加，就会产生耐药性。
这种效应典型的例子之一是EGFR中T790M门控突变对抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）活性的影响。当初次发现这种突变时，认为它有可能通过空间位阻因素产生影响，类似于BCR/ABL中的T315L。然而，后来发现T790M突变的主要影响是由于激酶对三磷酸腺苷（ATP）的亲和力增加，从而使这些药物在细胞实验中的活性显著降低。
3.构象变化
在BCR/ABL中，L248V突变通过空间位阻导致伊马替尼耐药，而Y253C和E255K/V等破坏了蛋白质的非活性构象，从而导致“II型”抑制剂结合的非活性构象不稳定而产生耐药，这一现象往往发生在激酶的“P环”突变。
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