达卡巴嗪治晚期黑色素瘤

　　达卡巴嗪（DTIC）是美国FDA批准的可用于治疗晚期黑色素瘤的细胞毒药物，索拉非尼联合DTIC的Ⅰ/Ⅱ临床研究结果令人鼓舞，

　　Richards等开展了一项多中心随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床研究，以进一步评估索拉非尼联合DTIC治疗晚期黑色瘤的疗效和安全性。

　　研究纳入RECIST标准下可测量疾病、先前未接受细胞毒药物化疗、无活跃脑转移的晚期黑色素瘤病人。病人按疾病分期（不能切除的Ⅲ期疾病、Ⅳ M1a/M1b期或Ⅳ M1c期）和ECOG PS（0或1）分层后，被随机分配接受DTIC（1000 mg/m2，每21天1次）加口服安慰剂治疗（DTIC+PL组）或DTIC联合口服索拉非尼（400 mg 天天2次）（DTIC+SOR组）。治疗持续进行直至疾病进展或病人不能耐受为止。

　　在1年内有101例病人入组（DTIC+SOR组51例，DTIC+PL组50例）。两组年龄、性别、PS、分期和基线血清乳酸脱氢酶水平（LDH）情况均衡。独立分析结果显示，DTIC+PL组与DTIC+SOR组中位PFS分别为11.7周和21.1周，HR=0.67（P=0.07）。入组后180天，DTIC+PL组与DTIC+SOR组PFS率分别为18%和41%，ORR分别为12%和24%。

　　3级或以上的毒性（DTIC+PL组对DTIC+SOR组）分别为嗜中性白细胞减少症（12%对33%），白血球减少症（6%对14%），血小板减少症（18%对35%），血栓症/栓塞（0%对6%），高血压（0%对8%），手足皮肤反应（0%对4%）和脑出血（0%对8%），4例脑出血病人存在新的脑转移。两组均未出现治疗相关的死亡。

　　研究显示，采用DTIC+SOR治疗之前未接受过化疗的晚期黑色素瘤病人耐受性好，疗效显著较DTIC+PL增强，在中位PFS、6个月时的PFS率和ORR方面都显著改善。

　　Eisen报告的一项多中心开放标签、非盲、无对照的Ⅱ期临床研究评估了索拉非尼联合DTIC在晚期黑色素瘤前列治疗中的疗效。

　　研究纳入RECIST标准下可测量疾病、EGOG PS 0或1、先前未接受细胞毒药物化疗的晚期黑色素瘤病人，允许之前接受免疫治疗者入组。计划入组病人82例，病人接受索拉非尼400 mg，天天2次，同时联合DTIC 1000 mg/m2每21天1次，治疗持续进行直至疾病进展或出现不能耐受的毒性为止。病人基线特征为:平均年龄56岁，60%的病人为男性，34%病人的EGOG PS为1，80%病人美国癌症联合会（AJCC）分期为IV M1c期，31%病人LDH升高。

　　结果显示，82例病人中，有8例病人（10%）获得PR，34例（41%）获得SD，32例（39%）PD，9例（11%）未能评估。中位PFS为14周，3个月和6个月的PFS率分别为56%和33%（图1）。中位OS为41周。3/4级药物相关毒性包括嗜中性白细胞减少症（33%），血小板减少症（22%），手足皮肤反应（8%），困倦（7%）和腹痛（6%），1例病人出现发热性嗜中性白细胞减少症。

　　研究显示，索拉非尼联合DTIC治疗预后不良的晚期黑素瘤病人耐受性好，PFS和OS改善情况令人鼓舞。该结果与之前发表的DTIC单药化疗治疗转移性黑色素瘤的疗效（缓解率7.5%，PFS 6周；Bedikian et al. 2006）相比是充满希望的。