凡毕复的药代动力学

　　【药 动 学】静脉注射本药后，磷酸依托泊苷在血浆中迅速而完全地转变成依托泊苷。曾经在一些患有各种恶性肿瘤的病人中进行了两项随机交叉研究 ：静脉注射等分子当量的凡毕复和凡毕士（其活性成分为依托泊苷），直接比较两种药物的药代动力学参数（AUC和Cmax ）。第一个试验中41名可评价病人，在3.5 小时内静脉滴注150 mg/m2等分子当量的凡毕复或凡毕士之后，两药的依托泊苷AUC分别为168±48.2 μg?hr/mL和156.7±43.4 μg?hr/mL（均值±标准差），相应地， Cmax分别为20.0±3.7 μg/mL 和19.6±4.2 μg/mL。

　　凡毕复相对于凡毕士的依托泊苷AUC和Cmax生物利用度分别为107%（90%可信限 ：105％，110％）和103％（90%可信限为99％，106％）。第二个研究有29个可评价病人，60分钟内静脉分别滴注90，100和110 mg/m2 等分子当量的凡毕复或凡毕士。测得两药（校正至100 mg/m2的剂量）的相应依托泊苷AUC分别为96.1±22.6 μg?hr/mL和86.5±25.8 μg?hr/mL，相应的依托泊苷Cmax分别为20.1±4.1 μg/mL和19.0±5.1 μg/mL。按AUC或Cmax计算，凡毕复相对于凡毕士的生物利用度分别为113％（90%可信限为107％～119％）和107％（101%～113%），表明两药具生物等效性。这两项研究结果还表明，无论是用凡毕复或凡毕士，两者相应的依托泊苷参数AUC或Cmax无显著性差异。

---

　　此外，在第二次试验中亦无统计学显著性差异。凡毕复或凡毕士的药效学参数（对造血系统的毒性） ：凡毕士引起白细胞、粒细胞、血红蛋白和血小板由基线水平下降的很低值分别为67.2±17.0%，84.1±14.6%，22.6±9.8%，46.4±21.9%。凡毕复对血细胞影响的相应参数为67.3±14.2%，81.0±16.5 ％，21.4±9.9%，44.1±20.7%。由于凡毕士和凡毕复两药具相似的药代动力学和药效学 ，故应重视下面有关凡毕士的资料。凡毕士的药物代谢动力学 ：静脉注射凡毕士后，其依托泊苷的体内过程呈一双相形式，其分布半衰期约为1.5小时，终末消除半衰期为4～11小时，机体总清除率为33～48 mL/分/m2 或16～36 mL/分/m2 之间，与剂量无关。在同样的剂量范围内，AUC和Cmax 随剂量呈线性增加，每日给予100 mg/m2 ，连续4-5天，未见依托泊苷在血浆中蓄积。静脉给予依托泊苷的 Cmax和AUC具有显著的个体内以及个体间的差异。依托泊苷的稳态平均分布容积为18～29 L或者7～17 L/m2。依托泊苷难以进入脑脊液。尽管在脑脊液及脑肿瘤中可测到依托泊苷的浓度，但低于脑外肿瘤和血浆中浓度。

　　依托泊苷在正常肺组织的浓度要高于肺部肿瘤转移灶中的浓度，但子宫肌正常组织和原发肿瘤中的浓度却十分相似。在体外，依托泊苷与人血浆蛋白具有高度的结合力(97%)。在小儿发现依托泊苷的肾清除率和血浆白蛋白水平之间有倒数关系。关于其他治疗药物对碳-14标记的依托泊苷与人体血清蛋白结合的影响的体外试验发现，只有保泰松，水杨酸钠，以及阿司匹林等能在体内达到的血药浓度下，置换依托泊苷的蛋白结合。在癌症患者以及正常志愿受试者，依托泊苷的蛋白结合率直接和血清白蛋白浓度相关。在一群癌症患者中观察到，未结合的依托泊苷比例显著与胆红素有关。现有数据表明，在血清白蛋白水平和游离型依托泊苷间具显著负相关。静脉给予3H-依托泊苷（72-290 mg/m2 ），尿液中平均放射回收率为给予量的42-67%， 而粪便中回收率则为0-16%。在尿液中，依托泊苷原形药约低于静脉注入量的50％，24小时内的平均回收率为8-35%。在儿童患者，24小时约有55％的凡毕士给药量随尿液排出。在 80-160 mg/m2剂量范围内，平均依托泊苷肾清除率为7-10 mL/分/m2，或为机体总清除率的35%。

　　可见，依托泊苷经两条途径消除 ：一是肾脏途径，另一是肾外途径－代谢和胆汁排泄。在儿童，肾病对血浆依托泊苷清除率的影响尚不清楚。胆汁排泄可能是依托泊苷消除的次要途径。在胆汁中，依托泊苷仅为其静脉注入量的6％。代谢是依托泊苷非肾清除的主要途径。在成人及儿童尿中，依托泊苷的主要代谢产物是内酯环打开所形成的羟酸（4-去甲基差向鬼臼毒素-9-(4,6-0-(R)-乙叉双香豆素-b-D-吡喃葡萄糖苷)），并存在于人血浆中，可能是反式异构体。人尿中还可见依托泊苷的葡萄糖酸及硫酸结合物，约为给药量的5-22％。另外，通过细胞色素P450 3A4同功酶途径，发生二甲氧酚环的氧位去甲基化，形成相应的儿茶酚。成人的依托泊苷总清除率与肌酐清除率，血清白蛋白浓度，以及非肾清除相关。肾功能损害的病人使用依托泊苷，总清除率下降，AUC上升，稳态分布容积减少。采用顺铂疗法往往伴有总清除率下降。在儿童患者，血清SGPT水平升高表示药物总清除率减少。早先用过顺铂治疗的儿童，可有依托泊苷的总清除率下降。尽管不同的年龄和性别有某些药物代谢动力学参数微小的差别，但这些差别并无临床意义。