肺癌骨转移怎么治疗

　　◇ 肺癌骨转移的基本治疗目标是：

　　①缓解疼痛，恢复功能，提高生存质量；

　　②预防或延缓骨相关事件（Skeletal Related Event， SRE）的发生。

　　◇ 肺癌骨转移有效的治疗方法包括以下几项：

　　①手术治疗；

　　②全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）；

　　③放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）；

　　④镇痛治疗；

　　⑤双磷酸盐治疗。

　　1、肺癌骨转移——外科治疗

　　肺癌骨转移外科治疗目的主要在于缓解疼痛，预防骨折和恢复功能。由于承重骨的转移易发生骨折，破坏性椎体肿瘤能导致脊髓压迫，所以应重点检查这些部位。如能及早发现，及时治疗，可预防主要骨骼并发症。

　　椎体转移发生脊髓压迫、脊柱不稳定或保守治疗无效时可考虑手术治疗。虽然椎板切除术常用于解除脊髓压迫，但易导致脊柱不稳定和功能恢复差，大多数脊柱转移以前部解压固定疗效较好。脊髓受压时应优选手术治疗，因为接受手术的患者能立即恢复功能，同时恢复程度明显好于单纯放疗等。

　　股骨近端和髋关节区域的骨转移应该尽早积极处理。且通常在转移灶行手术固定后再进行放疗。Broos等[15]对60例单纯手术和手术后加放疗患者的随访发现，术后加放疗的患者骨功能可得到明显改善。但术前一定要考虑患者预期寿命，如果<4周，则承重骨禁忌手术；即使非承重骨手术，也应在预计寿命>3个月时才值得考虑。

　　2、肺癌骨转移——全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）

　　全身化学治疗在治疗肺部原发病灶的同时亦能起到控制骨转移的发展、缓解疼痛的作用，因此不仅可以止痛，而且可以杀灭癌细胞，控制其生长。尤其是以大剂量顺铂为主的联合化学治疗方案效果较为显著。有些病例在复查x线片时发现骨转移灶消失，新的骨皮质形成。

　　由于肺癌病人在出现骨转移时，体内其他脏器可能亦存在潜在的微转移灶，因此全身联合化学治疗在治疗骨转移灶的同时对其他可能存在的潜在转移灶亦有治疗作用。

　　3、肺癌骨转移——放射治疗

　　放疗是临床较常用的缓解癌灶骨转移部位疼痛、防止病理性骨折发及脊柱压缩发生的对症治疗方法之一。其目的是缓解疼痛症状，很大程度的恢复骨功能，阻止病情加重，提高患者生活质量。

　　放疗对约75%以上的肺癌骨转移患者有效[16]。一组研究通过对超过860例的大量接受不同剂量放疗患者的随访结果，随机分组研究显示，低剂量长周期治疗和高剂量短周期治疗效果无明显差异[17]。比较有意义的是，重新分析研究结果时，把止痛作为其中一个变量因素考虑进去，可以发现长周期治疗具有较好的止痛效果。另有研究显示，单一高剂量（8Gy）和小剂量分次（30Gy分10次）治疗比较，前者需要再治疗的频率约为后者的2倍[18]。

　　但是，高剂量单次治疗对预计寿命较短患者的局部转移所致疼痛的控制仍然有效。对预期寿命较长的患者应采用长周期治疗。

　　放疗是椎体转移致脊髓压迫的重要治疗方式。

　　对于行走能力弱、无麻痹的患者，放疗同时给予高剂量地塞米松，标准放疗剂量为30Gy（可随病情变化调整）时，有效率可达40%～60%，治疗前的神经功能状态可作为预后参考指标[18]。一项研究显示，80%有效有效缓解疼痛，其中49%骨功能障碍改善。前椎板切除术和脊柱固定术后进行放疗效果更佳[19]。>>>射波刀治疗体部肿瘤的过程

　　常见的放疗包括适形调强、立体定向方式治疗（伽玛刀和射波刀）及常规放疗等。放疗专家预约热线400-082-1008。

　　下一页：肺癌骨转移——镇痛治疗/核素治疗/二磷酸盐治疗

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　　4、肺癌骨转移——镇痛治疗

　　镇痛治疗是控制肺癌骨转移症状的重要方式，同时也为手术、放疗和（或）全身治疗的重要辅助手段，在整个治疗过程中都发挥着不可替代的作用。

　　前列腺素在肺癌骨转移灶的骨破坏和骨形成中均发挥着重要作用，它在直接刺激骨转移癌细胞的同时激活疼痛受体（伤害感受器）[20]。非甾类抗炎药（NSAIDS） 可作用于外周疼痛感受器，单独使用可治疗轻度疼痛，或与阿片药物联合治疗较严重的疼痛。阿片药物通常作用于中枢神经系统，在炎症状态下也作用于外周阿片受体[21]。如吗啡、芬太尼等，一般应用于疼痛较重时。

　　使用上述这些药物时，应注意其剂量限制，并监测患者可能出现的胃肠、肝脏和肾脏毒性。而不同药物的联合使用往往也可以起到较好的止痛效果，如非甾类抗炎药与阿片药物联合时，可减少阿片类的剂量，从而减轻后者的不良反应。

　　镇痛治疗必须遵循个体化和长效辅助短效药物的原则。

　　5、肺癌骨转移——核素治疗

　　核素药物（如153Sm- ENTMP， 89氯化锶）可以通过聚集放射转移灶以缓解疼痛症状。不良反应主要有骨髓抑制（血小板减少症）等， 特别是在患者行过化疗和（或）放疗后，以及核素药物半衰期长的情况下。当脊柱转移时，如出现硬膜外转移灶， 则禁忌核素治疗[19]。

　　6、肺癌骨转移——二磷酸盐治疗

　　双磷酸盐对实体肿瘤骨转移的疼痛治疗效果较明显[22]。二磷酸盐通过特异性抑制结合在羟磷灰石上的破骨细胞活性，从而能够抑制骨吸收。一般认为，二磷酸盐作用于有成骨活性的骨表面，可通过多种机制降低成骨细胞活性。这些机制包括影响成骨细胞的功能和代谢以及肺癌诱导成骨细胞凋亡。有研究[23]分析显示，唑来磷酸钠可使SREs发生的风险性降低约27%。其主要不良反应有发热、恶心及胃肠道功能紊乱；注意肾功能不全者慎用。

　　一些研究表明：二磷酸盐是成骨细胞的有效抑制剂，但它也可能有直接的抗肿瘤作用。体内、体外临床前研究均表明二磷酸盐有直接的抗肿瘤作用，可减轻骨骼和潜在的骨外肿瘤负荷[21]。成骨细胞和肿瘤细胞可通过活性因子等多种因素在骨骼微环境中相互作用，而二磷酸盐可影响这种相互作用，其机制是降低成骨细胞的活性，病抑制促活性因子的释放[24]。二磷酸盐还可以通过抑制肿瘤细胞的黏附而减少肿瘤细胞侵袭作用[25]。

　　大量研究表明，二磷酸盐可抑制肿瘤细胞增殖，并诱导凋亡[24]，且为剂量依赖性，其中唑来磷酸钠的抗肿瘤作用较强[26]。

　　近来一些研究表明，二磷酸盐的抗肿瘤活性功能可能与抑制血管生成有一定关系，同样，此作用较强的也是唑来磷酸钠。除上述发现外，二磷酸盐可能有免疫调节功能[24]。

　　对已确诊癌症骨转移患者的研究，同样证明了二磷酸盐的抗肿瘤作用。大样本随机安慰剂对照研究的长期随访显示，帕米磷酸二钠对已有影像学改变的骨转移的疗效明显[27]。同样的方式研究多发骨髓瘤，患者同时行化疗和口服氯屈磷酸钠治疗，结果表明患者的生存情况得到明显改善。

　　上述研究表明，二磷酸盐可能通过预防骨转移和（或）降低已存在的骨转移肿瘤负荷来发挥抗肿瘤作用，但其具体疗效仍需进行大样本、长时间的研究来进一步证实。

　　下一页：肺癌骨转移——靶向治疗

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　　7、肺癌骨转移——靶向治疗：

　　近年来化学治疗晚期非小细胞肺癌的疗效似乎已达到平台期，而分子靶向治疗则成为进一步提高疗效的新方法。靶向药物包括：表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长抑制剂、多靶点药物、针对信号传导途径的药物等。

　　表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂代表药物为：吉非替尼和厄洛替尼。2009年，来自亚洲的IPASS，通过对217例肺腺癌患者化疗组（紫杉醇联合卡铂）和单药吉非替尼组研究分析证明：吉非替尼组在无进展生存期、总生存期以及生活质量均优于化疗组；且亚组分析中，吉非替尼组EGFR突变阳性的的患者进展风险明显低于化疗组。

　　日本的Kobayashi等筛选了200例EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机入组吉非替尼组和PC方案化疗组，结果显示吉非替尼组的无进展生存期明显延长（10.4个月vs5.5个月；P<0.001），其结果提示EGFR突变是酪氨酸激酶抑制剂疗效的独立预测因素。厄洛替尼作为第一个可延长生存期的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，很有潜力成为前列治疗晚期非小胞肺癌的选择。

　　在一项多中心、随机双盲、安慰剂对照组的厄洛替尼用于晚期肺癌治疗的Ⅲ期临床试验研究中，厄洛替尼第一次显示出生存优势，同时提示性别、吸烟状况、是否为腺癌以及种族均是影响预后的因素[30]。

　　一项以European Organization for Research and Treatment of Cancer为标准，对肺癌患者生活质量进行评价的研究证明，厄洛替尼对与肿瘤有关的咳嗽、呼吸急促、骨转移疼痛等症状均有很好的缓解作用，且有效率分别为：44%、34%和42%[31]。其不良反应主要有皮疹与腹泻。

　　血管内皮生长抑制剂：贝伐单抗作为第一个被美国FDA批准用于癌症治疗的抗血管生成药物，其与化疗药物联用在前列应用中以显示出良好收益。贝伐单抗是重组人与血管内皮生长因子（VEGF）的IgG1型单克隆抗体，能与所有的VEGF异构体结合，从而阻断VEGF与VEGFFR结合，从而抑制VEGR 活性。

　　一项大型双盲随机Ⅲ期临床实验研究比较了吉非替尼/顺铂联用低、高剂量贝伐单抗及安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌，客观有效率分别为20.1%、34.2%、30.4%。低剂量组与安慰剂组中位无进展期生存期为6.7个月vs6.1个月（P=0.003，HR为0.75），高剂量组与安慰剂组中位无进展期为6.5个月vs6.3个月（P=0.03，HR为0.82）[32]。其他抗血管生成药物还有西妥昔单抗等，均已进入临床试验阶段。其主要不良反应是高血压、蛋白尿及血尿，肾功能不全患者慎用。

　　多靶点药物主要有凡德他尼、西地尼布等。2009年的几项研究均证明凡德他尼的疗效并不显著，其具体疗效仍处于临床试验探索阶段。而随着信号传导通路的深入研究，针对不同靶点的分子靶向药物也层出不穷，如mTOR抑制剂、组蛋白去乙酰基酶（HDAC）抑制剂、整合素抑制剂、蛋白酶体抑制剂、及促凋亡受体抑制剂等，均为肺癌及骨转移的临床治疗提供了新的思路及希望。但目前很多药物尚缺乏高级别的客观询证医学证据，常规用于肺癌的治疗还为时尚早。

　　参考：

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