伽玛刀健择治疗中晚期胰腺癌

　　本文结合北京武警总院伽玛刀中心2005年3月至2007年1月收治的35例中晚期胰腺癌患者行体部伽玛刀联合健择的治疗效果，以探讨放化同步在中晚期胰腺癌治疗中的价值。

　　作者：程海民 李广新 杨远游 宁健 曹京旭 黎功 王迎选

　　胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，因早期症状隐匿，确诊时多属中晚期，手术切除率低，仅为5%～10%。单纯放疗或化疗虽已成为胰腺癌治疗的重要手段，但疗效同样不理想。同步放化疗作为胰腺癌的综合治疗模式，受到越来越多的关注。

　　1  材料与方法

　　1.1  研究对象  

　　2005年3月至2007年1月武警总医院肿瘤中心应用全身伽玛刀技术联合健择治疗35例胰腺癌患者，其中男性23例，女性12例，中位年龄62岁（36～74岁），卡氏评分均≥60分。全部病例行腹部CT检查，肿瘤位于胰头者24例，位于胰体尾部者11例，单个肿瘤直径<3.0cm者27例，>3.0cm者8例。

　　临床表现多为：腹部疼痛，梗阻性黄疸、食欲下降、消瘦、皮肤瘙痒等。其中病理证实21例。根据UICC胰腺癌临床分期标准：III期23例，IV期12例。

　　1.2  治疗方法   

　　应用深圳市海博科技有限公司生产的立体定向伽玛射线全身治疗系统：SGS-I设备行体部伽玛刀治疗，真空体模固定患者体位，进行CT增强扫描定位，病变部位层距5mm，病变两端分别以10mm层距扫描，范围自膈顶上3～5cm至右肾下极。由放射诊断科医师和放射治疗科医师共同勾画靶区。由于治疗目的多为姑息性，所有病例均不外放，以减少周围正常组织受照体积。感兴趣危及器官（organs at risk，OARs）包括肝脏、十二指肠、肾脏、胃和脊髓等，照射剂量不超过各自的耐受剂量。通过剂量体积直方图进行评估并优化放射治疗方案。

　　治疗方案为350cGy/次×12次或400cGy/次×10次，每周3次，隔日1次。

　　放疗过程中应用健择（Gemcitabine）作为化疗增敏，方法：1000mg，每周1次，从伽玛刀治疗天开始使用，共4～7次。

　　1.3  疗效评估  

　　在伽玛刀治疗结束后3个月行腹部CT进行评价，治疗后1年内每3个月复查1次，1年后每6个月复查1次。按WHO实体瘤的疗效评价标准评定，近期疗效以肿瘤局部控制率作为评判标准：完全缓解（CR）为肿瘤完全消退至少4周以上，无新病灶出现；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50%，至少4周且无新病灶出现；无变化（NC）为肿瘤消退＜50%或增大＜25%；病变进展（PD）为肿瘤增大≥25%或出现新病灶，总有效率为CR+PR。远期疗效以1年、2年生存率为评判标准。

　　

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　　2  结果

　　2. 1　近期疗效　

　　治疗结束后3个月复查CT评价近期疗效。结果：CR 3例，占8.6%； PR 23例，占65.7%；NC 7例，占20.0%。总有效率（CR+PR）为74.3%。

　　2. 2　生存期　

　　本组研究病例中，半年生存率为68.6%（24/35）、1年生存率为31.4%% （11/35）， 2年生存率为8.6%（3/35）。

　　2. 3　症状缓解情况　

　　合并有上腹部疼痛的31例病例中，11例疼痛完全消失，  18例明显减轻，4例部分缓解，2例无变化。黄疸病例共17例，在行伽玛刀治疗之前，均放置支架，黄疸消退，故无法评价伽玛刀治疗症状缓解情况。

　　2. 4　副反应　

　　治疗过程中均有不同程度胃肠道反应，如食欲下降、恶心、呕吐等，对症处理后缓解。此外还包括疲乏无力，骨髓抑制（WBC、PLT下降）等。2例于治疗后3个月左右出现腹痛，胃镜证实有十二指肠溃疡存在，考虑为放射性损伤，给予对症治疗后症状缓解。

　　3  讨论

　　胰腺癌国内发病率较低，约占全身癌的1%～2%，早期无特异症状，且首发症状易与胃肠、肝胆疾病混淆，故确诊时多为中晚期，5年生存率极低。目前胰腺癌优选治疗方法仍然是手术切除，但现有10%～15%的患者有手术切除的机会。而且即使是早期胰腺癌的患者接受手术后其5年生存率仍不足16%[1]。常规放疗或化疗的效果同样值得商榷。

　　Mohiuddin等[2]报道对不能手术的胰腺癌患者常规放射治疗，中位生存期仅为5.5个月，2年生存率为0。廖泉等[3]指出，胰腺癌对化疗不敏感，大部分药物近期疗效为20%～30%，且毒副作用大，临床上不能达到满意疗效。同步放化疗作为胰腺癌综合治疗的手段之一，无论是在不可切除的，还是在可切除的胰腺癌的治疗上都体现出较高的临床应用价值，因而逐渐受到广泛关注。

　　影像科学和计算机技术的发展，为精确放射治疗技术提供了一种疗效可靠的手段。其中，立体定向放疗是精确放疗的重要组成部分。在治疗胰腺癌的过程中，立体定向放疗设备在螺旋CT的精确定位下，运用立体定向等中心非共面旋转照射技术，将射线精确聚焦于胰腺病灶区，使胰腺周围正常组织器官仅受到可以耐受的小剂量照射，而病灶区得到治疗剂量的照射，因而很大限度地增加对肿瘤的杀伤能力。

　　体部伽玛刀即属于立体定向放疗这一范畴，该技术在治疗过程中，可使高剂量区剂量分布的形状在三维方向上与肿瘤靶区的形状一致，在肿瘤内放射剂量较高，且剂量梯度变化较小，肿瘤外剂量变化迅速，这样，在提高肿瘤组织照射剂量的同时，极大限度地降低正常组织受量，克服了常规放疗对正常细胞和肿瘤细胞选择性较差的缺点，由此提高了肿瘤局部控制率，正常组织早期和后期的放射损伤并发症下降，改善了患者的生存质量，达到了像外科手术那样“切除了肿瘤”的目的[4]。

　　体部伽玛刀运用机头旋转技术，将60Co发出的γ射线在空间几何聚焦，使高剂量γ射线集中于病灶区，而周围正常组织剂量锐减，进而达到控制肿瘤而不引起明显正常组织损伤的目的。张丽萍等[5]对16例晚期胰腺癌患者行体部伽玛刀治疗，病变部位完全缓解率为18.8%，部分缓解率为81.2%，未出现严重并发症。刘才兴等[6]对48例中晚期胰腺癌患者行体部伽玛刀治疗，肿瘤消失5例，缩小30例，治疗后6个月、1年、18个月生存率分别为77.1%、37.5%和10.4%。

　　在放化同步治疗胰腺癌的治疗模式中，化疗多扮演放疗增敏的角色。所选用的化疗药多为5-Fu和健择。5-Fu是治疗胰腺癌常用的化疗药物，由于其可增加胰腺癌细胞对放射线的敏感性，含5-Fu的同步放化疗方案相对于单用放疗或化疗能明显提高无法切除胰腺癌患者的生存率及生活质量。

　　Hiroyuki Shinchi等[7]对31例无法切除且无远处转移胰腺癌患者进行了同步放化疗治疗，结果显示治疗组中位生存时间为13.2个月，1年生存率为53.3%；PR达到31%，56%患者影像学证明无进展。与5-Fu相比，健择治疗胰腺癌的疗效更佳，是有效的放疗增敏剂。健择是阿糖胞苷类似物，属抗代谢类抗癌药，更易穿透细胞膜和被细胞摄取，药物在细胞内潴留时间较长，能更好地发挥抗肿瘤作用。它在体内的代谢产物可抑制DNA的合成。目前已逐步取代5-Fu成为前列标准抗胰腺癌药物。

　　Li CP等[8]对34例患者进行了健择与5-Fu分别合并放疗之间疗效的前瞻性随机对照研究，结果健择组中位生存期及中位进展期分别为14.5个月与7.1个月，5-Fu组为6.7个月与2.7个月；在生存期内生活质量改善，健择组为11.2±0.5个月，5-Fu组为6.0±0.3个月；健择组有效率50%，5-Fu组为13%，差异均有显著性，该结果显示健择合并放疗组要优于5-Fu合并放疗组。

　　含健择同步放化疗方案中，健择的剂量仍存在争议，Thomas B.Brunner等[9]认为接受健择300mg/m2和DDP同步放化疗方案的胰腺癌患者是安全的方案，而高于该剂量的方案会出现严重而频繁的毒性反应。我中心应用健择1000mg，每周1次，从行体部伽玛刀天开始使用，共4～7次，给药次数视患者的耐受情况而定。所有患者在治疗过程中均有不同程度的食欲下降、恶心、呕吐等胃肠道反应，但可耐受，对症处理后可缓解。

　　随着健择与放疗联合用于胰腺癌的治疗的研究[10，11]的不断深入，该种治疗模式的局限性也逐渐显现。由于胰腺位于腹腔深部并且其胰腺癌放疗致死剂量高于周围正常组织如胃、小肠、肾、肝等的放射耐受剂量，因此常规外照射无法达到肿瘤照射致死剂量。而分次立体定向放射治疗技术的发展，使这一难题得到解决[12]。体部伽玛刀精确性高，在保证胰腺肿瘤获得高剂量照射的同时，边缘剂量低于周围正常组织的耐受剂量，如：十二指肠受量可控制在40Gy以下，从而避免了十二指肠的放射性损伤。

　　因此健择联合伽玛刀治疗不能手术的中晚期胰腺癌理论上具有可行性。在入选本组研究的35例中晚期胰腺癌患者中，半年、1年、2年生存率分别为68.6%（24/35）、31.4%% （11/35）和8.6%（3/35）；近期疗效评价，CR 3例，占8.6%；PR23例，占65.7%，总有效率（CR+PR）为74.3%。本组患者无病例发生穿孔、坏死等严重的不良反应，现有2例出现十二指肠溃疡，且症状较轻，对症治疗后，症状缓解。

　　在症状缓解方面，该组病例中，共有31例病人合并有上腹部疼痛，其中11例治疗后疼痛完全消失，18例明显减轻，4例部分缓解，2例无变化。合并黄疸的病例共17例，在行伽玛刀治疗之前，均放置支架，黄疸消退，故无法评价伽玛刀治疗症状缓解情况。

　　研究结果提示健择单药联合伽玛刀治疗不能手术的晚期胰腺癌具有较好的耐受性和疗效，值得在晚期胰腺癌非手术治疗中使用。

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　　同步放化疗作为胰腺癌综合治疗的手段之一，在不可切除的胰腺癌的治疗上总体疗效确切，对提高患者生存率、改善患者生活质量大有裨益，有较高的临床应用价值。对于那些失去手术机会的胰腺癌患者，含健择的同步放化疗方案显示出极好的前景。体部伽玛刀治疗中晚期胰腺癌，既可严格保护病灶周围重要器官，又可以使病灶受到毁损性照射。其副作用小、并发症少，能迅速改善症状、减轻痛苦、提高生活质量，起到准确、安全去除病灶的目的。在放化同步治疗中，较常规放疗有更为明显的优势。　　尽管体部伽玛刀联合健择治疗中晚期胰腺癌近期疗效较好，但尚缺少以大宗病例为基础的随机对照研究，同时在伽玛刀时间、剂量的分布以及化疗药物的使用剂量等方面缺乏较为明确的标准，诸类问题尚需进一步摸索。　　

　　参考文献

　　1  Jemal A， Tiwari RC， Murray T， et al. Cancer statistics， 2006[J].CA Cancer J Clin， 2006， 56（2）:106-130。

　　2  Mohiuddin M， Cantor RJ，  Biermann W，  et a.l Combined modality treatment of localized unresectable adenocarcinoma of the pancreas. [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1988， 14（1）: 79-84。

　　3  廖泉，赵玉沛.胰腺癌化学药物治疗现状及其发展方向，中华普通外科杂志2000，15（5）：441-443。

　　4  Hanlon AI， Pinover WH. Pattems and fate of PSA bouncing following 3D-CRT.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2001，50（4）:451-459。

　　5  张丽萍，聂青，康静波等，伽玛刀治疗晚期胰腺癌的临床研究，海军总医院学报，2004，17（2）：93-95。

　　6  刘才兴，徐达宇，黄鹤光等，体部伽玛刀治疗中晚期胰腺癌48例近期疗效观察，中国医学科学院学报，2005，27（5）：637-639。

　　7  Hiroyuki Shinchi， Sonshin Takao， Hidetoshi Noma， et al. Length and quality of survival after external-beam radio-therapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53（1）:146-150。

　　8  Li CP， Chao Y， Chi KH， et al. Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally advanced pancreatic cancer: gemcitabine versus 5-fluorouracil，a randomized controlled study [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57（1）:98-104。

　　9  Thomas B Brunner， Gerhard G Grabenbauer， Peter Klein， et al. PhaseⅠtrial of strictly time-scheduled gemcitabine and cisplatin with concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，55（1）:144-153。

　　10  Ben-Josef E， Murphy JD， Adusumilli S， et al. 1074:Local control in patients with unresectable pancreatic cancer treated with radiation and concurrent full-dose gemcitabine [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（3）:S172。

　　11  Small W， Talamonti M， Normolle D， et al. 1075:A phaseⅡ trial of full-dose gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with resectable or unresectable non-metastatic pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2006，66（3）:S172-S173。

　　12  Chang ST， Goodman KA， Quon A， et al. 2153:PhaseⅡstudy to assess the efficacy of gemcitabine chemotherapy followed by stereotactic body radiotherapy（SBRT）in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（3）:S295-S296。