Cell:STAT3驱动的脂肪酸氧化对肥胖促进的乳腺癌生长至关重要

2019年11月21日，美国希望之城国 家医疗中心HuaYu，ChunyanZhang及SaulPriceman共同通讯在CellMetabolism在线发表题为“STAT3 Activation-Induced Fatty Acid Oxidation in CD8 + T Effector Cells Is Critical for Obesity-Promoted Breast Tumor Growth”的研究论文，该研究发现STAT3驱动的脂肪酸氧化对肥胖促进的乳腺癌生长至关重要。肥胖促进的乳腺癌与肿瘤浸润的CD8+TEFF细胞的抑制作用有关。

然而，肥胖相关肿瘤进展和其他癌症（如乳腺癌和结肠癌）的治疗抗性的基础机制尚待进一步研究。此外，与肥胖症相关的过量外源脂肪酸（FAs）如何直接导致癌症进展尚待探索。较近的研究表明，肥胖与癌症中PD-1介导的T细胞功能障碍有关。然而，肥胖中T细胞功能障碍的潜在机制仍有待进一步研究

STAT3是一种转录因子，在多种人类癌症中上调肿瘤细胞的存活和增殖具有关键作用。STAT3可以诱导促癌炎症，导致肥胖引起的肝细胞癌（HCC）。较近的研究显示，T细胞固有的STAT3会促进肥胖，胰岛素抵抗和2型糖尿病。STAT3沉默或敲除在包括T细胞在内的各种免疫细胞中诱导的Th1免疫应答与IFNγ及其许多可诱导分子如IL-12和CXCL10的表达增加有关。由于STAT3是转录激 活因子，因此STAT3如何抑制Th1刺激分子的表达尚待进一步探讨。

STAT3促进肿瘤TEFF细胞FAO糖酵解的抑制作用

代谢重编程在调节T细胞功能中起关键作用。较近的研究提供了有力的证据，证明CD8+T效应子（TEFF）细胞中糖酵解的减少会抑制其活性，包括抗肿瘤效应子的功能。通过迅速增殖的肿瘤细胞而消耗大量葡萄糖会降低CD8+T细胞的糖酵解作用，进而抑制IFNγ的产生。IFNγ的表达和可用性对于CD8+TEFF细胞增殖和抗肿瘤免疫至关重要。通过抗PD-1/PD-L1抗体疗法降低肿瘤大小可恢复肿瘤微环境中的葡萄糖利用率，从而实现CD8+TEFF细胞糖酵解和IFNγ产生。

在该研究中，显示由CD8+T效应细胞中激 活的STAT3驱动的增加的脂肪酸氧化（FAO）对于肥胖相关的乳腺肿瘤进展至关重要。自发性发展乳腺肿瘤的肥胖小鼠中的T细胞Stat3缺失或用FAO抑制剂治疗会降低FAO，增加糖酵解和CD8+T效应细胞功能，从而抑制乳腺肿瘤的发展。

此外，CD8+T细胞中的PD-1连接可激 活STAT3以增加FAO，从而抑制CD8+T效应细胞的糖酵解和功能。较后，富含乳腺脂肪细胞和脂肪组织的瘦素通过激 活STAT3-FAO和抑制糖酵解，下调CD8+T细胞效应子的功能。总而言之，该研究发现瘦素和PD-1通过STAT3驱动的脂肪酸的氧化增加，在抑制CD8+T效应细胞糖酵解和促进肥胖相关的乳腺肿瘤发生中起关键作用。