替莫唑胺治脑胶质瘤临床应用

　　替莫唑胺治脑胶质瘤临床应用

　　替莫唑胺治疗脑胶质瘤的临床应用进展替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是近年出现的一种治疗脑胶质瘤效果较好的新药，1997年该药在欧盟专利药品评审委员会（CPMP）一致 下得到批准生产，并于次年在欧洲上市，l999年美国食品药品管理局（FDA）准其在美国上市用于恶性胶质瘤的化疗，2000年以后国内逐步有临床应用的报道。

　　替莫唑胺不仅对脑胶质瘤疗效较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤亦有明显治疗效果。替莫唑胺具有较宽的抗肿瘤谱，可口服，易于透过血脑屏障，酸性环境下稳定，与其他药物没有叠加毒性，可用于对亚硝基脲耐药的病人，现已作为前列化疗药物在临床推广应用。本文总结替莫唑胺治疗脑胶质瘤的联合治疗的研究进展情况，并对其耐药和毒付作用问题进行综述，以便临床对替莫唑胺进行深入研究。

　　1、临床应用概况    

　　1.1 与放疗结合：

　　曾宪起等报道肿瘤于手术加放疗后残余的肿瘤细胞数为l09个时，因CT图像已不能显示，此时若不进一步治疗，残余的细胞仍会分裂增殖，细胞数恢复到1011个只要要50余天时间；若治疗后残余的肿瘤细胞数为108个，此时停止治疗恢复到1011个细胞数也只要70余天。

　　故手术及放疗后必需继续化疗进一步杀灭残留的肿瘤细胞，以巩固疗效。Athanassiou等对130例多形性胶质母细胞瘤研究报道显示，放疗同时联合替莫唑胺治疗与单纯放疗相比，不管是1年总生存率还1年总生存时间均有显著提高，且联合治疗不良反应较少。

　　一项由欧洲癌症研究和治疗组织及加拿大国立癌症研究所共同完成的Ⅲ期临床试验数据显示，573例肿瘤病人被随机分为放疗组和放疗加替莫唑胺化疗组，中位随访时间为28个月，放疗加替莫唑胺化疗组与单纯放疗比较病死率下降37％ （P<0.001），中位生存期分别为14.6个月、12.1个月，2年生存率分别为26.5％、10.4％，证实放疗联合替莫唑胺化疗对胶质母细胞瘤有良好效果。 

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　　 另外，替莫唑胺联合放疗治疗胶质瘤具有协同作用，且耐受性好。联合放、化疗不仅可以利用替莫唑胺代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身对细胞的杀伤作用，还可利用替莫唑胺的放疗增敏性。利用两种疗法的协同效应，可减少替莫唑胺的使用剂量。

　　放疗前1～2小时口服替莫唑胺，即可充分利用替莫唑胺具有的放疗增敏性，降低烷基鸟嘌呤烷基转移酶活性，亦可增强替莫唑胺疗效。     

　　 1.2 联合化疗：

　　Brandes等通过调整替莫唑胺口服剂量联合顺铂治疗50例复发的胶质母细胞瘤，疗程28天，天予顺铂75 mg/m2静脉滴注，次日开始口服替莫唑胺，第2天剂量为130 mg/m2和70 mg/m2，第3～6天口服替莫唑胺70 mg/m2，每12小时1次。

　　结果表明，6个月无进展生存期为34％（17/50），2％的病例完全缓解（1/49），18.4％的病例部分缓解（9/49），有效率20.4％（10/49）。基质金属蛋白酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞转移，促使肿瘤细胞进入分裂期，恢复替莫唑胺敏感性。Groves等研究了替莫唑胺联合马马司他（BB-2516）方案对复发胶质母细胞瘤的疗效，即在给予常规剂量替莫唑胺的第8～28天早晨同时口服20 mg，晚上口服30 mg，28天为一疗程。

　　结果表明，6个月无进展生存期为39％ （17/44），中位无进展生存期为17周，13.6％的病例部分缓解（6/44），59％的病例病情稳定（26/44）。

　　Jaeckle等开展Ⅱ期临床试验证实替莫唑胺联合13-顺视黄酸治疗复发的幕上恶性胶质瘤效果良好。13-顺视黄酸与受体结合后可产生抗肿瘤效应，同时具有抑制增殖、诱导凋亡、增进分化等作用，且耐受性好。

　　血管的生成在胶质瘤的发生、发展中扮演着重要角色，而血管生成又依赖局部诱导新生血管形成的血管生成因子。这些血管因子包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，其中VEGF是目前已知作用较强的血管生成因子。

　　Tuettenberg等持续低剂量的替莫唑胺加罗非昔布治疗多形性恶性胶质母细胞瘤，随访l5个月观察其安全性和治疗效果，依据国立癌症研究所常见毒性准则（CTC分级）进行评估，未发现严重的不良反应，欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）的后继调查问卷提示病人生活质量未受影响。

　　在该项研究中，全部病人的中位无进展生存期和总体生存期分别为8个月和16个月，运用免疫组化检测VEGF、VEGF Receptor-2和CD34，提示联合用药有抗肿瘤血管生成作用。   

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　　 2、 耐药性研究     

　　自替莫唑胺应用于临床治疗脑胶质瘤以来，众多研究表其对恶性胶质瘤的有效率不足45％。肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性是造成恶性脑胶质瘤化疗失败的主因之一，替莫唑胺的耐药机制主要为O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）活性的提高，半数的晌胶质瘤MGMT表达阳性。

　　至于是否存在其他机制，如DNA碱基切除修复（BER）系统、DNA错配修复途径失败等耐药途径，尚需实验进一步证实。

　　MGMT基因的高表达使得耐药细胞形成DNA修复蛋白O6-烷基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-AGT）的高表达，这种蛋白由于具有修复O6-甲基鸟嘌呤的功能，故而可保护细胞免受烷化剂的损伤，其主要作用机制是在DNA形成铰链之前将烷化基团转移到AGT活性部位——45位半胱氨酸残基接受位点，使细胞DNA得以修复，故引起脑胶质瘤耐药细胞系U251/TR细胞对替莫唑胺的耐药；同时发现U251/TR可被O6-苄基鸟嘌呤（06-BG）逆转为对替莫唑胺敏感的细胞。

　　研究发现在使用替莫唑胺治疗MGM活性>45 fmol/mg的肿瘤前应用MGMT抑制剂（如O6-苄基-2’-脱氧鸟苷和O6-BG）可获得良好的临床效果。O6-BG的作用机制为在O6-AGT的半胱氨酸接受位点上形成S-苄基半胱氨酸，而使O6-AGT失去转移酶的活性。Brandes等研究发现顺铂能耗尽肿瘤中的MGMT，所以联合应用顺铂对替莫唑胺有增敏作用。     

　　 短期内大幅度调整替莫唑胺治疗剂量时，细胞容易被杀伤，提示肿瘤中的大部分细胞在化疗初期或短时间内还不能产生明显化疗耐受性。如能在化疗初期即实施较大剂量的突击性化疗，则可能有益于预防和减缓临床耐药性的发生。

　　3、药物毒性及不良反应     

　　替莫唑胺与其他烷化剂无明显区别，毒性作用主要发生在骨髓、淋巴系统、睾丸和肠胃道。主要不良反应包括恶心呕吐、乏力和血液学毒性，恶心、呕吐、头疼和倦怠的发生频率很高，多为自限性，用止吐药即可控制。骨髓抑制（血小板减少症和嗜中性白细胞减少症）为剂量限制性不良反应，多数病人骨髓抑制轻微，发生Ⅳ级骨髓抑制的比例为7％～8％，70岁以上的女性病人发生Ⅳ级骨髓抑制的几率稍高。    

　　 延长病人的生存时问一直是恶性胶质瘤化疗的主要目的，而缓解其临床症状，提高生活质量，降低不良反应同样是恶性胶质瘤化疗的重要目标。尽管亚硝脲类抗肿瘤药物在传统的恶性胶质瘤化疗中占有重要地位，但其较强的消化道反应及骨髓抑制作用，限制了临床应用。

　　替莫唑胺在提高病人生活质量方面优于洛莫司汀，且血液系统的毒性反应和肠胃道反应发生率明显低于后者。由于替莫唑胺的不良反应少，口服耐受性好，病人的生存质量较高，相信随着研究的深入，替莫唑胺在脑肿瘤治疗领域中将得到更广泛的应用。