PNAS：痴呆？帕金森？神经退行性疾病说不定都是大脑缺了这个蛋白！
来源：医生在线
时间：2019/12/06 17:24
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万事知其然才能知其所以然，但这些疾病的发病机制至今众说纷纭，有效的治疗方法扑朔迷离，研究长期桎梏于困境。近日，洛克菲勒大学的研究人员发现了造成神经退行性疾病患者大脑中异常蛋白斑块的罪魁祸首——缺失PI31蛋白。他们指出，这种蛋白的缺失可引发两大问题，不仅使异常蛋白的分解受损，还阻碍了神经元间的蛋白酶体交流，进而导致局部蛋白异常淤积，AD的β淀粉样蛋白和PD的α-突触核蛋白的大量聚集正是来源于此。
泛素-蛋白酶体系统（UPS）崩解，异常蛋白淤积
蛋白酶体是在神经元细胞体中制成的，需要长距离运输才能到达神经末梢，而且神经元对与其他细胞连接，因此，在某些情况下，蛋白酶体的转运行程可超过一米。研究人员发现，PI31蛋白正是神经元蛋白酶体运输的衔接子，保证了蛋白酶体在神经元间的运动。一旦PI31被破坏，这些运动都会停止。若蛋白酶体无法到达关键的通讯枢纽，细胞就会陷入混乱。
PI31蛋白失活导致严重的运动缺陷和脊髓中的蛋白毒性应激
PI31蛋白失活导致轴突、树突变性
他们指出，PI31蛋白的功能性失活引发神经蛋白运输异常，导致突触蛋白的稳态和结构、运动功能均受到严重破坏，使得突触间信息交流成了“无米之炊”，这就会引发轴突树突变性，同时产生蛋白应激毒性。随着年龄的增长，神经元突触结构和功能的退化会越来越严重，较终可导致神经元的丧失。而那些被“拦截”下来的蛋白质可与其他蛋白伴侣相结合并互相聚集，变成了对神经元有极大毒性作用的有害蛋白团，进一步加速了神经元的老化与死亡。其中脊髓运动神经元（MNs）和小脑Purkinje细胞（PCs）受PI31蛋白失活的影响较为严重，可导致严重的运动缺陷和脊髓中的蛋白毒性应激，也可引发进行性肌肉失神经和萎缩，而这两种神经元的丧失也是AD和PD的核心表现之一。
这项研究确立了PI31蛋白在神经蛋白降解、运输中的重要作用，明确了其在维持神经元结构、电路和功能中的核心地位，同时指出PI31相关变异与神经退行性疾病的关系，为相关疾病的诊疗提供了新型靶点，也为疾病机制的研究提供了新思路。我们也需要更多时间和实验对这些结论进行更为深入的了解，才能让这些成果真正惠及患者，成为众人福音。
泛素-蛋白酶体系统（UPS）崩解，异常蛋白淤积
他们证实，PI31活性是维持神经元蛋白质稳态的不可或缺的分子。一旦PI31失活，UPS的蛋白酶体组装受制，UPS崩解，使得异常蛋白无法分解，这些蛋白的大量淤积正是损害神经元，引发神经退行性疾病的重要原因。
蛋白酶体是在神经元细胞体中制成的，需要长距离运输才能到达神经末梢，而且神经元对与其他细胞连接，因此，在某些情况下，蛋白酶体的转运行程可超过一米。研究人员发现，PI31蛋白正是神经元蛋白酶体运输的衔接子，保证了蛋白酶体在神经元间的运动。一旦PI31被破坏，这些运动都会停止。若蛋白酶体无法到达关键的通讯枢纽，细胞就会陷入混乱。
PI31蛋白失活导致严重的运动缺陷和脊髓中的蛋白毒性应激
PI31蛋白失活导致轴突、树突变性
他们指出，PI31蛋白的功能性失活引发神经蛋白运输异常，导致突触蛋白的稳态和结构、运动功能均受到严重破坏，使得突触间信息交流成了“无米之炊”，这就会引发轴突树突变性，同时产生蛋白应激毒性。随着年龄的增长，神经元突触结构和功能的退化会越来越严重，较终可导致神经元的丧失。而那些被“拦截”下来的蛋白质可与其他蛋白伴侣相结合并互相聚集，变成了对神经元有极大毒性作用的有害蛋白团，进一步加速了神经元的老化与死亡。其中脊髓运动神经元（MNs）和小脑Purkinje细胞（PCs）受PI31蛋白失活的影响较为严重，可导致严重的运动缺陷和脊髓中的蛋白毒性应激，也可引发进行性肌肉失神经和萎缩，而这两种神经元的丧失也是AD和PD的核心表现之一。
这项研究确立了PI31蛋白在神经蛋白降解、运输中的重要作用，明确了其在维持神经元结构、电路和功能中的核心地位，同时指出PI31相关变异与神经退行性疾病的关系，为相关疾病的诊疗提供了新型靶点，也为疾病机制的研究提供了新思路。我们也需要更多时间和实验对这些结论进行更为深入的了解，才能让这些成果真正惠及患者，成为众人福音。
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