Science子刊:单克隆抗体药物靶向性强、毒性低, 并有希望逆转耐药性
过去的20年,单抗药物在癌症、自身免疫等疾病的治疗领域发挥了重要的作用,然而其治疗效果也同样受到耐药性的困扰。
抗体耐药与抗体与受体结合受阻、受体结构改变、下游信号通路异常、耐药蛋白的表达等有关。近日,北京生物工程研究所和 总医院联合发表在Science Advances上的一项研究表明,PRSS能切割西妥昔单抗,导致对单抗的耐药性。该研究为耐药机制提供了更深层次的理解,也为逆转单抗耐药策略的选择提供了新思路。
靶向性单克隆抗体,如西妥昔单抗和贝伐单抗,能够有效延长癌症患者的生存期,并已成为转移性结直肠癌患者的标准治疗方案。然而,抗体治疗面临的主要问题是缺乏疗效相关的生物标记物,以及单抗药物的原发性耐药和继发性耐药。
先前的数据表明,KRAS和BRAF突变与西妥昔单抗治疗mCRC预后差、反应率低相关。因此,研究mAb的耐药机制,寻找有效的mAb治疗疗效相关的生物标志物,可以指导治疗方案的选择,具有重要的临床意义。该研究旨在分析西妥昔单抗治疗与PRSS分泌的关系,以开发PRSS生物标志物。
因此,研究人员从机制上证明了PRSS1可切割单克隆抗体,如西妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗,从而降低对这些抗体的应答并较终导致对单抗的耐药性。
综上所述,这些发现表明PRSS可能通过切割抗体导致耐药性,较终降低其疗效。该研究首 次表明,血清PRSS1表达水平和mCRC患者耐药性有关,可作为mCRC的预后标志物,并可作为预测西妥昔单抗治疗mCRC患者疗效的标志物。
进一步来说,由于PRSS与mAbs的切割相关,对PRSS的检测不仅可应用于CRC,而且还可以应用于所有mAbs治疗相关的疾病。这些发现为开发治疗癌症以及其它疾病的PRSS1抑制剂,或抗PRSS1单抗提供了理论基础。另一方面,对mAbs蛋白序列中PRSS1切割位点进行修饰,可以增强抗体疗效,从而使更多的患者受益。
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