研究发现m6A去甲基化酶FTO调控肿瘤免疫逃逸新机制
来源：医生在线
时间：2021/04/28 17:14
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CD8+T细胞是机体识别与杀伤肿瘤细胞的关键免疫细胞，其功能却常常被复杂的肿瘤微环境所抑制。前期研究表明，肿瘤细胞可利用多种表观修饰机制调节T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而实现免疫逃逸。
m6A作为一种动态可逆的表观转录组修饰，影响mRNA的稳定性及翻译等过程，在肿瘤的发生发展中起到重要的作用。然而，肿瘤细胞的m6A修饰如何参与调节肿瘤免疫微环境，调控T细胞介导的免疫监视，目前仍不太清楚。
该研究揭示了m6A去甲基化酶FTO通过表观转录组调控，增强肿瘤细胞糖酵解代谢，进而抑制T细胞和抗肿瘤功能的免疫逃逸新机制。提示了m6A去甲基化酶FTO可作为免疫治疗的有效靶点，对RNA修饰进行干预将有望成为免疫治疗的新策略。
研究人员发现，在不同实体瘤细胞中敲低m6A的去甲基化酶FTO，均能抑制肿瘤在小鼠体内的生长，并增加肿瘤中浸润的抗原特异性CD8+T细胞的比例。
进一步的研究表明，在肿瘤中敲低FTO会使CD8+T细胞更快地***，更有效地执行杀伤肿瘤细胞的功能。通过对RNA-seq、MeRIP-seq（m6A-seq）、ATAC-seq、ChIP-seq等多维组学测序数据的整合分析发现，FTO可调控多个bZIP家族转录因子的m6A修饰，并促进其mRNA稳定性。这些bZIP家族转录因子能促进糖酵解基因的表达，增强肿瘤细胞糖酵解活性，进而抑制CD8+T细胞。
基于此，研究他的以靶向FTO的小分子抑制剂Dac51为小分子工具，进一步地验证了FTO在实体瘤中通过调控肿瘤糖酵解，逃逸免疫监视的机制。随后，在小鼠模型中分别采用了PD-L1阻断和Dac51小分子的治疗，发现其均能有效抑制肿瘤在小鼠体内生长，而联合PD-L1和Dac51能大幅提升治疗效果。
另外，研究者在病人肿瘤样本建立的类器官模型中也发现，Dac51处理能有效地增强T细胞的抗肿瘤免疫应答，提示了Dac51在临床应用上的可能性。
综上，研究团队提出，m6A去甲基化酶FTO可作为免疫治疗的有效靶点，对RNA修饰进行干预将有望成为免疫治疗的新策略。
该研究揭示了m6A去甲基化酶FTO通过表观转录组调控，增强肿瘤细胞糖酵解代谢，进而抑制T细胞和抗肿瘤功能的免疫逃逸新机制。提示了m6A去甲基化酶FTO可作为免疫治疗的有效靶点，对RNA修饰进行干预将有望成为免疫治疗的新策略。
研究人员发现，在不同实体瘤细胞中敲低m6A的去甲基化酶FTO，均能抑制肿瘤在小鼠体内的生长，并增加肿瘤中浸润的抗原特异性CD8+T细胞的比例。
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基于此，研究他的以靶向FTO的小分子抑制剂Dac51为小分子工具，进一步地验证了FTO在实体瘤中通过调控肿瘤糖酵解，逃逸免疫监视的机制。随后，在小鼠模型中分别采用了PD-L1阻断和Dac51小分子的治疗，发现其均能有效抑制肿瘤在小鼠体内生长，而联合PD-L1和Dac51能大幅提升治疗效果。
另外，研究者在病人肿瘤样本建立的类器官模型中也发现，Dac51处理能有效地增强T细胞的抗肿瘤免疫应答，提示了Dac51在临床应用上的可能性。
综上，研究团队提出，m6A去甲基化酶FTO可作为免疫治疗的有效靶点，对RNA修饰进行干预将有望成为免疫治疗的新策略。
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