直肠癌靶向治疗药物疗效预测

　　近些年来，随着靶向治疗疗效与基因分型相关研究的深入，靶向药物已经成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的新选择，靶向治疗策略也从结直肠癌的三线或二线治疗推进到了前列治疗。靶向药物的出现改善了结直肠癌病人的治疗预期，其与化疗药物的联合进一步延长了病人的生存期。

　　结直肠癌领域常用的靶向药物包括：以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点和以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物，具体包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。　

　　贝伐珠单抗　

　　贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体。　

　　2004年一项Ⅲ期临床研究显示，与5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（IFL）化疗相比，IFL联合贝伐珠单抗前列治疗转移性结直肠癌（mCRC）可显著延长病人生存期（20.3个月对15.6月，P=0.00003）。基于这项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的前列化疗方案。　

　　2006年TREE研究表明，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案前列治疗晚期结直肠癌，病人生存期达23.7个月，显著长于对照组的18.2 个月。2007年Ⅲ期E 3200研究显示，贝伐珠单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）二线治疗结直肠癌可显著改善总生存（OS，12.9个月对10.8个月，P=0.0011）。这些研究显示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的方案，都可显著延长病人生存期。　

　　联合贝伐珠单抗治疗的常见不良反应包括出血、高血压、蛋白尿，独特的不良反应包括肠胃穿孔（发生率约为2%）和创口愈合不良。因而，对于围手术期病人，联合贝伐珠单抗治疗时须慎重，在术前后一般须停药4周以上。　

　　西妥昔单抗　

　　西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体（见图）。　

　　2007年一项Ⅲ期研究表明，对于伊立替康和奥沙利铂治疗均无效或有化疗禁忌证的结直肠癌病人，西妥昔单抗单药较优等支持治疗显著延长病人生存期（6.1个月对4.9个月），并可改善生活质量（P＜0.05）。Ⅱ期OPUS研究中期结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX前列治疗mCRC可进一步提高有效率。Ⅲ期CRYSTAL研究中期结果显示，西妥昔单抗联合5-FU/LV+伊立替康（FOLFIRI）前列治疗mCRC，可显著延长病人无进展生存（PFS）期。由此可见，西妥昔单抗联合化疗药物前列治疗结直肠癌亦有明显益处。　

　　西妥昔单抗三线、二线直至前列治疗的数据均显示出其治疗结直肠癌的疗效优势。ACORBAT研究结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX能令结直肠癌病人的中位OS延长至30个月。此外，西妥昔单抗治疗的不良反应轻微，过敏反应可通过抗过敏处理来预防。特征性反应痤疮样皮疹虽发生率较高，但病人可耐受。更重要的一点是，病人发生皮疹的程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关。　

　　帕尼单抗　

　　帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，其与EGFR的高度亲和性与西妥昔单抗类似。已经有Ⅲ期研究表明，与优等支持治疗相比，单药帕尼单抗二线治疗晚期结肠癌可显著改善病人PFS。另有Ⅲ期研究指出，帕尼单抗联合FOLFOX前列治疗晚期结直肠癌可延长病人PFS。　

　　靶向药物疗效预测与个体化治疗　

　　KRAS突变型病人无法从抗EGFR抗体治疗中获益，对这部分病人的治疗研究必然成为新的研究热点。同时，即便是KRAS野生型病人，也非接近满分从抗EGFR抗体治疗中获益，这也必将成为继续研究的问题。　

　　KRAS基因　

　　KRAS基因与抗EGFR抗体疗效的相关性使结直肠癌的治疗真正进入了个体化治疗时代。　

　　KRAS蛋白为EGFR信号通路下游区小分子G蛋白。KRAS基因突变会使该通路异常活化，从而影响EGFR抑制剂的疗效。目前，KRAS基因的突变检测主要集中在密码子12和13。在西方结直肠癌病人人群中，KRAS突变型约占40%，在中国该比例约为35%~40%。　

　　2008年一项研究表明，对于KRAS野生型病人，与优等支持治疗相比，西妥昔单抗单药治疗可显著延长病人OS（9.5个月对4.8个月，P＜0.001），但KRAS突变型病人却未能从中获益。在OPUS研究中，对于KRAS野生型病人，西妥昔单抗联合FOLFOX治疗组较单纯FOLFOX组的PFS显著延长（7.7个月对7.2个月），但联合组KRAS突变型病人的PFS甚至劣于单纯化疗组（5.5个月对8.6个月）。CRYSTAL研究亦显示，对于KRAS野生型病人，FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗组较单纯FOLFIRI组的PFS有所延长，但KRAS突变型病人的PFS未明显延长。

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　　此外，有关KRAS基因突变状态和帕尼单抗疗效的研究也证实，联合帕尼单抗治疗对KRAS野生型病人的疗效优于KRAS突变型病人。　

　　目前，关于KRAS基因突变状态对抗EGFR单抗疗效影响的机制尚不清楚，但可以肯定的是，抗EGFR单抗的疗效限于KRAS野生型病人。　

　　其他生物标志物　

　　EGFR胞内主要信号传导通路包括2条。1条是与细胞增殖相关的RAS-RAF-MEK-MAPK通路，另1条是与细胞存活、活动相关的PI3K-PTEN-AKT通路（见图）。KRAS基因突变状态可影响抗EGFR抗体疗效，但这只能解释约40%KRAS突变型病人接受抗EGFR抗体治疗无效，另有30%~40%病人虽为KRAS野生型，但仍治疗无效。因而，在进行KRAS基因研究的同时，针对BRAF、PI3K和PTEN基因与抗EGFR抗体疗效的研究也在进行。　

　　一项回顾性研究表明，79例KRAS野生型结直肠癌病人接受抗EGFR抗体治疗，其中BRAF突变型病人11例，无1例抗EGFR治疗有效，而BRAF野生型中有效者为22/68例，PFS和OS均长于突变型病人。

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　　尚待解决的问题　

　　针对不同靶点的靶向药物联合治疗晚期结直肠癌的疗效是否优于单药治疗？靶向治疗在早期结肠癌辅助治疗中的作用如何？　

　　多靶点药物联合　

　　针对EGFR和VEGF的两类靶向药物在结直肠癌治疗中均显示出了良好疗效，是否可将两类靶向药物联合？联合的疗效是否优于单药？起初的一些Ⅱ期临床研究表明，联合治疗的疗效不错，但随后的Ⅲ期临床试验结果改变了这种预期。不管是帕尼单抗还西妥昔单抗，与化疗＋贝伐珠单抗方案联合前列治疗mCRC，均显示疗效无明显提高而毒性增加。　

　　辅助治疗　

　　靶向药物前列治疗mCRC的良好疗效，使其在结直肠癌辅助化疗中的尝试成为可能。但2009年NSABP-C08研究却得出了令人失望的结果。该研究纳入2672例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌手术后病人，并将其随机分为mFOLFOX6组或mFOLFOX6联合贝伐珠单抗组。结果显示，联合组早期结肠癌病人的3年无病生存期（DFS，HR=0.89，P=0.15）未见改善，且高血压、疼痛、蛋白尿和手术伤口并发病的不良反应发生率明显高于单纯化疗组（P＜0.001）。因而，目前不 将靶向药物应用于辅助治疗。　

　　类似的辅助治疗研究AVANT（比较FOLFOX4、FOLFOX+贝伐珠单抗和XELOX+贝伐珠单抗的疗效）和PETACC 8（FOLFOX±西妥昔单抗）正在进行中，期待其结果能为靶向药物在结肠癌辅助治疗中的作用给出答案。（蒋伟忠）