肿瘤细胞的耐药性产生机制

　　肿瘤细胞耐药性形成因素主要包括：使细胞内药物减少、药物靶标的突变或过表达和使药物失去活性等。

　　目前对肿瘤细胞耐药产生气制有四种模型：经典的模型认为一个或多个肿瘤细胞获得基因突变后产生耐药，化疗后这些耐药的克隆仍存活并增殖；

　　而基于CSCs学说的理论则认为，肿瘤中存在CSCs，它表达ABC转运蛋白，因而CSCs及其子代细胞具有天然的抗化疗药物的能力而得以存活使肿瘤复发；

　　第三种“获得性耐药”（acquiredresistance）模型认为CSCs表达ABC转运蛋白，能避免化疗药物的杀伤存活下来，之后CSCs及其子代细胞获得突变如点突变、基因扩增或基因激活，从而产生耐药性；

　　第四个是“内源性耐药”（intrinsicresistance）模型，该模型认为肿瘤中的干细胞和各种已分化的细胞均具有内在的耐药性，故化疗对它们作用不大或没有作用，结果肿瘤无限生长。这四个模型均不能单独圆满地解释肿瘤耐药问题，肿瘤耐药性的产生可能是多个因素共同作用的结果。如以前研究发现慢性淋巴细胞白血病细胞对imatinib的抗性与染色体易位t（9；22）（q34；q11）有关，但这并不是imatinib产生耐药的唯一原因。

　　近来有实验证实imatinib既是其抑制剂，又是ABCG2的底物，这使它更轻易被表达ABC转运蛋白的干细胞排出。

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　　肿瘤耐药机理还包括不少其它因素，如CSCs处于静息期，而大部分药物主要作用于细胞周期或分裂期细胞，引起耐药。



　　体外研究发现，将BCR/ABL阳性细胞阻止在G1/S期后，imatinib诱导肿瘤细胞凋亡的能力并无明显影响，说明imatinib对分裂期细胞是有效的。近几年来，越来越多的实验集中到了CSCs和耐药关系上，并且发现不同的CSCs表达相应的耐药基因，为肿瘤治疗提供了更多的启发。如前列腺癌CSCs表达ABCG2，保护CSCs不受化疗药物影响，产生耐药，引起疾病复发。