肿瘤标志物对肿瘤诊断的作用

　　肿瘤标志物（tumor marker）是指由肿瘤组织产生的反映肿瘤自身存在的化学物质。可用于肿瘤的诊断、预后和疗效观察。

　　常见的肿瘤标志物主要有以下几类：

　　①癌胚蛋白（oncofetal proteins），如甲胎蛋白、癌胚抗原；

　　②肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens），如CA19-9、CA125；

　　③酶（enzyme），如乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶；

　　④特殊血浆蛋白（special serum proteins），如β2-巨球蛋白、本周蛋白；

　　⑤激素（hormone），如降钙素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素；此外，原癌基因、抑癌基因及其产物也被越来越广泛地用作肿瘤标志物。

　　用肿瘤标志物测定肿瘤在临床上已应用了许多年，为临床的诊断和疗效观察起了很多的作用。为了提高诊断的准确性，临床上常将几项相关的标志物组成联合标志物组，同时对某一肿瘤进行检测。

　　（一）癌胚蛋白   

　　在个体发育中，一些蛋白质只在胎儿期表达，但成年动物细胞发生癌变时，出现去分化现象，一些关闭的基因被激活，重新分泌胚胎时期特有的蛋白，称为癌胚蛋白。

　　甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）：正常成人血清中含量为5.8μg/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生，在妊娠5个月时达高峰，出生时下降。胎儿出生后1年，血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的较灵敏、较特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。

　　癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）：为存在于结肠癌及胚胎结肠粘膜上皮细胞的一种糖蛋白。由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成，通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下，健康成年人血清中CEA浓度小于2.5μg/L。胃肠道肿瘤时因极性消失，CEA反流入淋巴或血液而而使血清CEA升高，当CEA高于20μg/L时，则意味着可能有消化道肿瘤。

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　　胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen，POA）：是一种糖蛋白，正常人群血清中小于7U/ml。胰腺癌的POA的阳性率为95％，其血清含量大于20U/ml，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。

　　

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　　（二）肿瘤抗原   

　　肿瘤抗原（carcinomic antigen，CA，也可以写作cancer antigen）是肿瘤细胞膜的结构成分，各不相同，为糖蛋白或糖脂，也叫糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）中鉴定出来的，所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。

　　CA15-3：由分泌性上皮细胞（如乳腺、肺、胃肠道、子宫的）分泌，正常人排泄物中也可检出。此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高（大于30U/ml），但可作为监测乳腺癌患者术后复发的优等指标。在其它乳腺疾病和部分孕妇（约8%）中CA15-3也有升高。

　　CA19-9：是一种糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85％-95％的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后，CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。

　　CA125：是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。

　　CA50：抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。正常人血清浓度小于20U/ml。一般认为，CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物。

　　PSA：前列腺特异性抗原（prostate specific antigen），是一种丝氨酸蛋白酶，为糖蛋白，发现于前列腺和精浆提取物，是前列腺癌的特异性标志物。正常男性PSA含量小于2.5μg/L。

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　　（三）酶类标志物   

　　肿瘤状态时，机体的某些酶活力或同工酶谱将发生改变，因此检测血清中某些酶的活性是否异常、或同工酶谱是否发生改变，也是肿瘤诊断的重要途径之一。

　　前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）：酸性磷酸酶是溶酶体的标志酶，前列腺组织中其活性较其他组织种高出l00-1000倍。未转移的前列腺癌PAP正常或轻度上升。己转移的前列腺癌患者血清中，PAP活力增加可达正常值几十倍。但前列腺肥大、胃癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、何杰金氏病、多发性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高。

　　乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） ：LDH总活性在肿瘤患者血清中升高。但许多疾病如心肌梗塞、感染和恶性贫血均可见LDH升高。而在恶性淋巴瘤、白血病、卵巢癌患者血清中异常增高。经治疗病情好转时LDH下降，复发时又上升。LDH有5种同功酶。在恶性肿瘤时LDH4和LDH5增高，而LDH1和LDH2相对减少。原发性肝癌时LDH5>LDH4，而继发性肝用时则LDH4>LDH5。

　　α-L岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）：也是一种溶酶体酸性水解酶，是原发性肝癌的一种新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。

　　碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：为糖蛋白，在肝、骨和胎盘组织中合成，是检测原发性骨癌和肿瘤向肝/骨迁移的标志物。

　　γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT），是细胞膜上的糖蛋白，用4％-30％聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将血清γ-GT分成12-13条酶带。自阳极起其中I'、II及II'酶带为原发性肝癌所特有，对AFP阴性肝癌的诊断有一定参考价值。

　　神经原特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：烯醇化酶是糖酵解的关键酶。有5种同工酶，NSE为神经原和神经内分泌组织特有，是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。

　　谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）：GST有三种同工酶（α、μ、π），其中GST-π可作为消化道恶性肿瘤的标志物。

　　其它的一些酶：如醛缩酶、半乳糖转移酶、碱性磷酸酶、5’磷酸二酯酶等的同工酶也可作为某些肿瘤的标志物。

　　端粒酶（telomerase）：是一种反转录酶，可修补端粒序列。在正常机体中除少数干细胞和生殖细胞外，体细胞中端粒酶均处于失活状态，但是几乎在所有肿瘤细胞中均可检测到此酶的活性，因此可作为肿瘤标志物。

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　　（四）激素   

　　非内分泌癌组织中出现激素样物质，称为异位激素。内分泌腺癌使分泌的激素增加，称为原位激素异常。这两种情况均可作为肿瘤诊断的依据。

　　降钙素（calcitonin，CT）：是32个氨基酸组成的多肽激素，甲状腺髓样癌、肺腺癌及小细胞肺癌的病人，血清CT明显升高。血清CT过高应高度警惕早期肺癌的可能。乳腺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、上颌窦癌、膀胱癌等亦可见CT升高。某些良性疾病如甲状腺机能亢进、变形性骨炎和肺部疾患亦发现CT升高。

　　人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）：是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素，在妊娠和患绒毛膜上皮癌时，hCG明显增高。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高。当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，hCG也会增高。

　　其它激素：人胎盘催乳素（HPL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、甲状腺旁激素（PTH）等。

　　（五）血浆蛋白   

　　蛋白质肿瘤标志是较早发现的标志物。如β2微球蛋白、免疫球蛋白。一般来讲这类标志物特异性稍差，但检测方法相对比较容易，常作常规检测项目。

　　β2-微球蛋（β2-microglobulin，β2m）：表达在大多数有核细胞表面，是人类白细胞抗原（HLA）的轻链部分。临床上多用于证实淋巴系统肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。

　　本周蛋白（Bence-Jones protein，BJP）：1845年由一位内科医生兼化学病理学家Henry Bence Jones首先描述了这种蛋白，为单克隆游离免疫球蛋白轻链（病理状态下，轻链合成过多，则游离于血清中），本周蛋白是多发性骨髓瘤的典型标志物。

　　铁蛋白（ferritin，Fer）：是一种铁结合蛋白，存在于各组织，病理状态下释放入血液中，不是肿瘤特异的标志，在多种癌症患者血液中，均有不同程度的阳性率，肝癌患者的阳性率在70%以上，所以可辅助诊断肝癌。此外在进展性乳癌患者Ferritin水平也有显著提高，且与病程有关。（肖晖）