帕纳替尼-白血病第三代药物

来源:医生在线 时间:2015/05/07 10:31 阅读:2029
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    在不到10年的时间里,慢性粒细胞白血病已经从不治之症转变为仅通过终身口服药就可治疗的疾病,而且能达到正常寿命。通过深入理解分子发病机制和发展靶向、具有选择性药物的决心使得这种改变成为可能。本次研讨会总结了慢性粒细胞白血病的特征、病理生理学、诊断、监测技术、治疗选择、不良反应和预后,并讨论了治好的可能性。

    「酪氨酸激酶抑制剂」

    1996年,Druker和同事们报道了具有高度选择性的2-苯胺嘧啶Abl1TKI作用的较早的一个体外试验,后来被称为信号转载抑制剂571(STI571),作用于慢性粒细胞白血病细胞系。在晚期疾病的1期研究中,STI571现在被称为伊马替尼,不仅控制血细胞计数,修复慢性期,而且诱导大部分患者的细胞遗传学缓解。一项1期研究显示以前经干扰素α治疗失败(缺乏疗效,不耐受,或两者都有)的慢性期患者达到较高的完全细胞遗传学缓解。在1期试验的2年中,IRIS研究(干扰素和阿糖胞苷vsSTI571的国际随机研究)完成了1100名新诊断患者的研究,其结果彻底改革了慢性粒细胞白血病的治疗。继伊马替尼之后迅速出现了二代药物,达沙替尼,尼罗替尼和伯舒替尼,还有较近出现的三代药物帕纳替尼。

    TKIs是每日口服药,逐渐诱导它们的很大效果。肿瘤负荷随着时间降低,需要定期检测。这值得暂停TKI的发展对其潜在药效进行解释,同时探索目前检测方法的局限性。

    「界定并监测治疗反应」

    治疗的前列个目标是使血细胞计数正常化,比如完全血液学缓解。然而,如果治疗停留在这一阶段血细胞计数会迅速异常化,因此,很显然总肿瘤负荷所受影响不大。第二个目标是通过达到Ph阴性或完全细胞遗传学缓解加深缓解。

    传统的细胞遗传学检测需要细胞处于有丝分裂状态,而且具有技术挑战性,比较费力。达到完全血液学缓解时,血液正常化不易达到,而且需要来源于侵袭性骨髓抽出物的样本。尽管现实20个以上分裂中期比较困难。如果没有包含Ph染色体,那么这种疾病不能达到二十分之一的水平(灵敏度5%)。通过FISH,染色体分析的灵敏度可以提升至一千分之一(灵敏度0•1%),可以用于分裂间期和分裂中期的细胞核。

    BCR-ABL1转录的RT-PCR较初发展为检测异体干细胞移植之后的早期复发。早期试验是定性的——比如,白血病细胞是否出现——但是,进一步的初始发展,竞争性PCR对患者样本中BCR-ABL1融合转录的扩增对比已知量竞争转录的扩增,之后用允许残留疾病定量的商业PCR设备。现代定量RT-PCR(RQ-PCR)能够可靠地检测残留疾病,灵敏度可达到0.01%,而且经常达到0.001%.现代方法使用特异性引物检测由BCR-ABL1引起的转录,将其与对照基因(典型的为BCR,ABL1和GUSB)的转录量对比。结果以BCRABL1转录比对照转录的比率来表示,乘100使结果以百分数表示,10%,1%, 0•1%, 0.01%和0.001%相当于肿瘤负荷1, 2, 3, 4和5 logs.

    RQ-PCR已经成为公认的检测TKIs治疗反应的方法。不幸的是,多个实验室的结果不能对比,因为各实验室的设备,试剂,对照基因和方法不同。国际RQ-PCR标准化项目于2006年启动,目的在于使用共同的参考基准使评分标准化。较初的基准物质来自于30名新诊断患者库,在三个实验室中检测中位结果对其进行鉴定。这个中值以前通常来源于一个实验室的特定换算因子使结果标准化。其它实验室也参与,但是随后基准物质用尽,而现在通过对比澳大利亚阿德莱德涉及实验室的局部结果的对比设计换算因子。目前,全球大约200个实验室在国际范围内报道他们的结果,但是很多实验室没有报道。研究者将持续研究国际公认的参考物质,达到对方案的普遍理解。

    2006年,一组慢性粒细胞白血病专家汇集于欧洲白血病网络制定疾病治疗的建议。他们建议当达到完全血液学缓解3个月和完全细胞遗传学缓解18个月时,细胞遗传学和RQ-PCR都可用作检测和确定治疗目标。2009年更新的建议将优等反应者定义为达到完全血液学缓解3个月,完全细胞遗传学缓解(相当于肿瘤负荷降低2log )12个月,降低3log(RQ-PCR<0•1%作为主要分子缓解或MR?)18个月。这一指南自2013年开始修改。

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    帕纳替尼(Iclusig)药品说明书

    「英文商品名」Iclusig

    「英文药品名」Ponatinib

    「中文药品名」普纳替尼

    「生产厂家名」ARIAD

    普纳替尼- 帕纳替尼 ICLUSIG  (Ponatinib) 是一种激酶抑制剂,适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相,加速相,或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者。了解美国阿瑞雅德制药公司 ARIAD 慢粒白血病新药 帕纳替尼价格 普纳替尼疗效 普纳替尼哪里买 香港帕纳替尼售价 香港代理供应商 香港政府注册药品批发商 香港致泰药业官网

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    「普纳替尼处方资料重点」

    这些重点不包括安全和有效使用ICLUSIG所需所有资料。

    请参阅下文为Iclusig的完整处方资料


    Iclusig

    Iclusig (Ponatinib)片为口服使用

    美国初次批准:2012.12.14

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    「普纳替尼适应证和用途」

    Iclusig是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相,加速相,或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)(1)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。


    Iclusig



    普纳替


    帕纳替尼


    Ponatinib




    普纳替




    帕纳替尼分子结

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    「普纳替尼剂量和给药方法」

    ● 45 mg有或无食物口服每天1次 (2)

    ● 对血液学和非-血液学毒性调整剂量或中断给药 (2.2,2.3)


    帕纳替尼片

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    「普纳替尼剂型和规格」

    片:15 mg和45 mg (3)

    禁忌证

    无。

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    「普纳替尼警告和注意事项」

    ● 充血性心衰:监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗 (5.3,6)。

    ● 高血压:监视高血压和临床有指针时治疗 (5.4,6)。

    ● 胰腺炎:每月监视血清酯酶; 中断或终止Iclusig (2.3,5.5,6)。

    ● 出血:对严重出血中断Iclusig (5.6,6).

    ● 液体潴留:监视患者for 液体潴留; 中断,reduce,or 终止Iclusig (5.7,6)。

    ● 心律失常:监视心律失常的症状 (5.8,6)。

    ● 骨髓抑制:血小板减少,中性粒细胞减少,和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig (2.2,5.9,6)。

    ● 肿瘤溶解综合征:开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平 (5.10).

    ● 伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔:在接受大型手术患者中短暂中断治疗(5.11)。

    ● 胚胎-胎儿毒性:可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险(5.12,8.1)。

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    「普纳替尼不良反应」

    较常见非-血液学不良反应(≥ 20%)是高血压,皮疹,腹痛,疲乏,头痛,干皮肤,便秘,关节痛,恶心,和发热。血液学不良反应包括血小板减少,贫血,中性粒细胞减少,淋巴细胞减少,和白细胞减少(6)。

    为报告怀疑不良反应,联系ARIAD Pharmaceuticals,Inc. 电话(1-855-55-ARIAD)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

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    「普纳替尼药物相互作用」

    强CYP3A抑制剂:如果共同给药不能避免减低 Iclusig剂量 (7.1)

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    「普纳替尼特殊人群中使用」

    未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。(8.4).

    一般描述

    Iclusig (Ponatinib)是一种激酶抑制剂。盐酸ponatinib化学名is 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide hydrochloride. 分子式是C29H28ClF3N6O相当于分子量569.02 g/mol。

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    「普纳替尼作用机制」

    Ponatinib是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间,包括VEGFR,PDGFR,FGFR,EPH受体和激酶的SRC家族,和KIT,RET,TIE2,和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL,包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中,用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。

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    「普纳替尼临床研究」

    在一项单组,开放,国际,多中心试验在有CML和Ph+ALL其疾病被认为对既往酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药或不能耐受患者中评价Iclusig的安全性和疗效。所有患者被给予起始剂量45 mg的Iclusig每天1次。根据疾病相(慢性相CML[CP-CML];CML加速相[AP-CML];或母细胞相CML[BP-CML]/Ph+ALL),对既往TKI治疗耐药或不能耐受(R/I),和存在T315I 突变,患者被赋予6个队列之一。

    而对既往TKI治疗CP-CML耐药性,被定义为未能实现或完全血液学反应(至3个月),次要细胞遗传学反应 (至6个月),或重大细胞遗传学反应(至12个月)。有CP-CML患者经受丧失反应或发生激酶结构区突变在缺乏完全细胞遗传学反应或进展至AP-CML或BP-CML在既往TKI治疗任何时间也考虑耐药。在AP-CML,BP-CML,和Ph+ALL耐药被定义为未能实现或重大血液学反应(在AP-CML至3个月,和BP-CML和Ph+ALL 至1个月),丧失重大血液学反应(在任何时间),或发生激酶结构区突变在缺乏完全重大血液学反应而既往用TKI治疗。

    不能耐受被定义为既往TKI治疗由于毒性终止尽管CP-CML患者缺乏完全细胞遗传学反应优化处理或对有APCML,BP-CML,或Ph+ALL患者重大血液学反应。

    在CP-CML主要疗效终点是重大细胞遗传学反应(MCyR),其中包括完全和部分细胞遗传学反应(CCyR和PCyR)。在AP-CML,BP-CML,和Ph+ALL中主要疗效终点是重大血液学反应(MaHR),被定义为或完全血液学反应(CHR)或无白血病(NEL)的证据。

    试验纳入449例患者,其中444例对疗效分析为合格:267例患者有CP-CML(R/I队列:n=203,T315I:n=64),83例患者有AP-CML,62例患者有BP-CML,和32例患者有Ph+ALL,5例患者对疗效分析不合格是由于缺乏T315I突变状态的确认,和这些患者未接受既往达沙替尼[Dasatinib]或尼洛替尼。

    在分析时,中位随访时间为10个月(对所有正在进行患者随访较短6个月)。在表中描述基线人口统计指标特点。

    在分析时,有CP-CML患者中Iclusig治疗的中位时间为281天,有AP-CML患者为286天,有BP-CML患者中为89天,和有Ph+ALL患者为81天。表9,和表10中总结疗效结果。

    有CP-CML患者中实现MCyR,至MCyR中位时间为84天(范围:49至334天)。在分析时,尚未达到MCyR的中位时间。

    有AP-CML,BP-CML,和Ph+ALL患者中至MaHR中位时间分别为21天(范围:12至176天),29天(范围12至113天),和20天(范围:11至168天)。对AP-CML,BP-CML,和Ph+ALL 患者MaHR的中位时间分别为9.5个月(范围:1.1至17.7个月),4.7个月(范围:1.8至14.1+个月),和3.2个月(范围:1.8至8.8+个月)。

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    帕纳替尼哪里有?普纳替尼片目前仍未在中国大陆上市,香港致泰药业供应美国阿瑞雅德制药公司帕纳替尼,香港致泰药业是经香港政府卫生署注册的药品批发商,公司股东拥有超过30年香港药房运营经验,与全球各大制药厂建立起良好的合作关系,专注于全球新特药品进出口业务。 「香港致泰药业供应帕纳替尼」


    普纳替尼

    「英文商品名」Iclusig

    「英文药品名」Ponatinib

    「中文药品名」普纳替尼

    「生产厂家名」ARIAD重要声明:本文内容来自互联网或药品生产商,仅供医患参考,不作为患者诊疗及用药依据,用药事宜请咨询专业医师。

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