NK细胞在肿瘤免疫治疗的地位

NK细胞作为固有免疫中重要的效应细胞，其具有强大的抗肿瘤功能，在肿瘤免疫治疗方面具有良好的应用前景。

随着嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）技术的兴起，NK细胞的CAR修饰潜力也受到了关注。CAR-NK的研发既传承了经典CAR-T研发的思路，也实现了诸多基于NK细胞生物特点的创新和发展。外周血NK细胞、NK细胞系和干细胞来源的NK细胞各具生物学特色，在CAR-NK研发中被广泛使用。已有靶向多种血液肿瘤和实体瘤抗原的CAR-NK在体外实验和动物模型中取得显著效果。虽然在临床暂未有数据支持CAR-NK的疗效且仍存在一些瓶颈问题需要攻克，但是CAR-NK有望在治疗实体瘤、简化免疫治疗等方面实现新的突破。

近年来，嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）在白血病研究中取得了重大突破，为血液肿瘤患者带来了新的希望。但是伴随着对血液肿瘤显著疗效的同时，CAR-T治疗也存在着一些问题，比如脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变等，并且对实体瘤尚未取得显著疗效。研发新的具有强大抗肿瘤作用的效应细胞具有重要的理论意义和临床应用价值。NK细胞因其特殊的识别靶细胞的机制、短暂的生理周期、广泛的肿瘤杀伤能力等优势，被视为同样有潜力通过CAR修饰增强其抗肿瘤能力的效应细胞。

当识别肿瘤细胞之后，NK细胞通过释放杀伤介质穿孔素和颗粒酶使靶细胞凋亡、表达膜TNF家族分子诱导靶细胞凋亡和抗体依赖的细胞毒作用等多种途径杀伤肿瘤细胞。但是由于肿瘤患者体内NK细胞数量、质量的下降和肿瘤逃逸机制的存在，其在体内的抗肿瘤功能未能得到充分发挥。通过CAR修饰NK细胞有望增强其靶向杀伤肿瘤细胞的能力并研制出具有强大抗肿瘤作用的效应细胞。目前已有大量研究针对不同的肿瘤靶点设计出相应的CAR-NK，在实验研究中取得的效果显著，并正在临床研究中验证其可行性。

CAR-NK发展趋势？

在免疫系统中NK细胞和杀伤性T细胞具有很多相似之处，其抗肿瘤能力以及临床应用的潜力并不弱于T细胞，因此CAR在NK细胞上的应用在理论上是可行的，并也有足够的临床前研究支持这样的方案。CAR-NK尚缺少临床上的突破，一旦得到临床数据的支持，其发展进程很可能与CAR-T并驾齐驱。血液肿瘤在CAR-T中已经获得了突破，而实体瘤中的微环境远比血液肿瘤更加复杂，逃逸机制更加多样，靶点更加繁杂，研究者们更加希望CAR-NK能够在实体瘤中突破研究的瓶颈，完成CAR-T未能完成的任务。CAR技术的前进依赖着深入的肿瘤发生、发展机制研究和强大的基因编辑技术，研究者们正在多个方面进一步探索CAR-NK治疗肿瘤的可能性。

靶点的发现和选择

胞外结合域是CAR的核心部件，决定着效应细胞的特异性。暂时未能发现一种十分只在肿瘤细胞上表达的特异性抗原，任何一种会在正常细胞上表达的抗原都存在一定的安全隐患。肿瘤细胞往往并不单单只高表达一种肿瘤相关抗原，因此可以设计多种抗原受体复合的CAR结构，从而识别肿瘤相关抗原组合，提高杀伤的特异性或多能性。此外，由于肿瘤细胞基因的不稳定性，往往会出现靶标丢失的异形肿瘤细胞而逃逸CAR的识别。肿瘤细胞周围的基质细胞在肿瘤发生发展中起着关键性的作用，且基因表达稳定，故有研究选择这类基质细胞作为杀伤对象从而间接地对肿瘤产生影响，以应对肿瘤细胞基因的不稳定突变。

深化NK细胞的改造

正常NK细胞表达的杀伤抑制性受体往往会被肿瘤细胞利用而发生各种逃逸现象。抑制性受体贫乏的NK-92细胞具有更加优越的肿瘤杀伤能力，但是永生细胞株存在潜在的安全隐患。因此设想是否可以改造原代NK细胞，删除或者减少抑制性受体而免受肿瘤细胞的干扰。

记忆性NK免疫监视作用

将NK细胞改造成具有免疫记忆功能的效应细胞，其抗肿瘤效应可能会更持久。可以通过设计创造能够在体内持久稳定存在并对特定肿瘤细胞具有记忆性的CAR-NK细胞，遏制恶性肿瘤的复发。

NK细胞治疗标准简易化

CAR-T治疗一般以自身T细胞为基础，经过基因改造扩增之后成为可以应用的效应细胞，从获得患者T细胞到较终得到治疗所需数量的CAR-T细胞之间涉及到很多技术步骤，人力、物力消耗巨大且周期较长。但是使用CAR-NK，尤其是NK-92等易扩增易改造的异体效应细胞，能够增强治疗的通用性和简易性，同时可以弥补晚期肿瘤患者自身免疫细胞弱化的缺点。根据肿瘤的类型直接扩增相关靶点的CAR-NK，快速投入治疗，能够大大缩减治疗周期和治疗成本，有望改变传统免疫治疗繁杂的模式，使其成为药品一样现成的易得治疗方式，即“off-the-shelf”的概念。

NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰武装下为肿瘤治疗带来新的突破。