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医药前沿|Nature子刊:吸烟导致PD-L1高表达,从而诱发肿瘤免疫逃逸

2019/11/12 16:01   来源:医生在线

  吸烟会导致肺癌等多种癌症,然而奇怪的是,使用细胞免疫疗法治疗癌症时,吸烟的癌症患者对免疫疗法的治疗效果反而比不吸烟者更好。这是为何?
  2019年3月,中国癌症中心周光飙团队在Nature子刊NatureCommunications杂志上发表题为:The Aryl hydrocarbon receptor mediates to baccoinduced PD-L1expression and isassociated with responseto immunotherapy的研究论文。
  该研究发现,吸烟产生的烟雾会通过芳香烃受体(AhR)诱导PD-L1的过表达,从而导致肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤的进展。因此针对PD-L1/PD-1的细胞免疫疗法对吸烟的癌症患者效果更好。
  PD-1(programmed death1),程序性死亡受体1,是免疫细胞T细胞上表达的一种蛋白,用于识别并“杀死”肿瘤细胞。
  PD-L1(programmed cell death-Ligand1),程序性死亡受体-配体1,是肿瘤细胞上所表达的蛋白,PD-L1会特异性结合PD-1,结合后便抑制了T细胞的活化和增殖,从而造成肿瘤细胞的逃逸。
  基于PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂,成功开发并上市了多款细胞免疫治疗药物,拯救了无数癌症患者,基于免疫检查点的细胞免疫疗法也荣获了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。
  PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂,对肺癌的治疗也显示出了有希望的临床疗效,然而,和不吸烟的肺癌患者相比,接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的吸烟肺癌患者的客观改善更明显、临床益处更持久、生存期更长。
  之前的研究表明,吸烟者的肿瘤细胞中存在更高的非同义突变和更高的新生抗原负荷,说明吸烟可能诱发了肿瘤免疫逃逸,因此针对免疫逃逸的细胞治疗对其效果更明显。
  该研究首先通过体外和体内实验,发现烟草烟雾和苯并(a)芘(简称BaP,烟草等燃烧不充分时产生的一种致癌物),均会诱导肺上皮细胞的PD-L1过表达。

  表达PD-L1的肺癌细胞,会通过与T细胞上PD-1结合,从而抑制T细胞,产生肿瘤免疫逃逸。因此吸烟产生的烟雾,通过遇到肺上皮细胞表达PD-L1使肺癌细胞逃过T细胞的免疫检查。

Nature子刊:吸烟导致PD-L1高表达,从而诱发肿瘤免疫逃逸

  烟草烟雾中的BaP会诱导PD-L1的表达,Luciferase报告基因实验表明,PD-L1基因启动子上存在芳香烃受体(AhR)的结合位点,芳香烃受体(AhR)介导了BaP对PD-L1的过表达。
  肺癌小鼠模型实验发现,AhR抑制剂发挥了显著抗肿瘤活性,并与PD-L1抗体发挥协同作用。
  这些结果表明,烟草烟雾会通过芳香烃受体(AhR)诱导肺上皮细胞的PD-L1表达,从而逃避T细胞杀伤以促进肿瘤发生,并且表明芳香烃受体(AhR)能够预测患者对免疫疗法的反应,也可以作为一个有吸引力的治疗靶标。
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