胰腺癌科研进展|PANS:在胰腺癌中抑制糖代谢通路关键调控蛋白磷酸甘油酸变位酶具有显著的治疗潜力

来源:医生在线 时间:2019/11/15 14:09 阅读:1185
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  胰腺导管腺癌(Pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC),被称为“癌中之强者”,死亡率极高,全球长期存活率在所有实体瘤中持续很低,其发病率也逐年提高,预计至2030年胰腺癌将居癌症死亡原因第二位,严重威胁人类健康。针对胰腺癌,治疗性手术切除是现有有效的治疗手段,然而大部分患者在确诊时已无治疗手术机会,胰腺癌的综合治疗是大多数胰腺癌患者的优选方案。目前的主流治疗手段有放化疗、分子靶向治疗及免疫治疗等,但治疗效果仍不尽如人意,因此发现胰腺癌新的治疗靶点或治疗策略迫在眉睫。
  磷酸甘油酸变位酶PGAM1(Phosphoglyceratemutase1)是糖酵解通路中的关键代谢酶,其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸(3-PG)转化生成2-磷酸甘油酸(2-PG),促进葡萄糖代谢和能量生成,并参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态,促进肿瘤细胞增殖。PGAM1可同时调控能量代谢和生物合成代谢,是一个理想的抗癌靶点。
  2019年10月29日,周璐/沈柏用/方圆/李敏/陈竺团队在PNAS上在线发表研究论文,论文题目为“AnallostericPGAM1inhibitoreffectivelysuppressespancreaticductaladenocarcinoma”。该研究首先发现在胰腺癌中抑制糖代谢通路关键调控蛋白磷酸甘油酸变位酶1(phosphoglyceratemutase1,PGAM1)具有显著的治疗潜力,其中在胰腺癌的多种临床前模型(原代细胞、原位植入模型、PDX模型等)中证实了PGAM1新型别构抑制剂(命名为:KH3)对胰腺导管腺癌具有显著的抑瘤作用。该工作为胰腺癌的精细准确治疗开启了“靶向抑制肿瘤代谢通路”的新篇章。

  代谢异常是胰腺导管腺癌的主要特征之一,本研究发现PGAM1在胰腺导管腺癌患者(PDAC)中高表达且与临床预后正相关。研究团队根据以往工作,通过共晶结构解析对先导化合物进行优化、改造,得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂KH3,其具有高选择性、高活性、低毒性等优势。KH3与PGAM1邻近底物结合口袋的别构位点相互作用,抑制3-PG向2-PG转化,显著降低PGAM1的代谢活性。

在胰腺癌中抑制糖代谢通路关键调控蛋白磷酸甘油酸变位酶具有显著的治疗潜力

  进一步研究发现KH3可显著抑制PDAC细胞系及原代细胞增殖,且抑制效果与PGAM1表达量相关。同时,研究人员也通过转录组学分析发现PGAM1抑制剂可协同抑制多个肿瘤代谢通路(i.e.Lipidmetabolism)及肿瘤发生的经典通路(i.e.Hedgehogpathway),肿瘤代谢、发生通路的抑制程度也可提示药物应答效果。值得关注的是,KH3可在多个胰腺癌临床前模型中有效抑制肿瘤生长,特别是在PGAM1高表达模型中更为显著,且药物毒性可被耐受。这预示着PGAM1抑制剂具有转化为临床药物的巨大潜力,且抑制肿瘤代谢通路可作为胰腺癌未来治疗的重要方向。

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