医药前沿|德国科隆大学在自然发文胱天蛋白酶8代表了控制细胞凋亡,坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关

来源:呆狐网 时间:2019/11/21 16:39 阅读:342
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  细胞凋亡是多细胞生物中发生的程序性细胞死亡的一种形式。生化事件导致特征性的细胞变化和死亡。这些变化包括起泡,细胞收缩,核碎裂,染色质浓缩,染色体DNA碎裂等。
  坏死性凋亡是程序性形式的坏死或炎性细胞死亡。坏死性凋亡的发现表明细胞可以以程序化方式进行坏死,并且凋亡并不总是细胞死亡的优选形式。此外,坏死性凋亡被很好地定义为一种病毒防御机制,允许细胞在病毒caspase抑制剂的存在下以caspase独立的方式经历“细胞自杀”,以限制病毒复制。坏死性凋亡除了对疾病有反应外,还被定为炎症性疾病的组成部分,如克罗恩病,胰腺炎和心肌梗塞。
  细胞焦亡是程序性细胞死亡的高度炎性形式,在细胞内病原体感染后最常发生,并且很可能形成抗菌反应的一部分。在此过程中,免疫细胞识别自身内部的外来危险信号,释放促炎性细胞因子,膨胀,爆发并死亡。释放的细胞因子吸引其他免疫细胞抵抗感染并促进组织炎症。

  除了其在细胞凋亡和坏死性凋亡中的作用外,2019年11月20日,德国科隆大学Hamid Kashkar团队在Nature 在线发布题为“Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis”的研究论文,该研究发现caspase-8代表了控制细胞凋亡,坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关,并防止了胚胎发育和成年期的组织损伤。

胱天蛋白酶8代表了控制细胞凋亡,坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关

  研究表明,胱天蛋白酶8(caspase-8)通过充当支架蛋白来诱导细胞因子的产生,并且该作用与其酶活性无关。caspase-8的支架功能也被证明与巨噬细胞中双链RNA(dsRNA)诱导的NLRP3炎性小体的***有关。进一步的研究表明,caspase-8的酶活性是激 活NF-κB和响应激 活的抗原受体,Fc受体或Toll样受体(TLRs)分泌细胞因子所必需的,与细胞死亡无关。

  在该研究中,表明酶活性失活的CASP8(C362S)的表达通过诱导坏死性凋亡和细胞焦亡而在小鼠中引起胚胎致死。与Casp8-/-小鼠类似,Casp8C362S/C362S小鼠胚胎在内皮细胞坏死性凋亡导致心血管缺陷后死亡。MLKL缺失挽救了心血管表型,但出乎意料地引起了Casp8C362S/C362S小鼠的围产期致死,表明CASP8(C362S)在胚胎发育的后期导致坏死性凋亡非依赖性死亡。
  与肠上皮细胞特异性Casp8敲除小鼠相似,肠上皮细胞中caspase-8催化活性的特异性丧失引起肠道炎症。通过额外缺失Mlk1来抑制坏死性凋亡会严重加重肠道炎症,并在Mlkl敲除小鼠中导致过早的致死性,并导致肠上皮细胞中的caspase-8催化活性发生特异性丧失。
  CASP8(C362S)的表达触发了ASC斑点的形成,caspase-1的活化和IL-1β的分泌。在Casp8C362S/C362SMlk1-/-Asc-/-或Casp8C362S/C362SMlk1-/-Casp1-/-小鼠中,胚胎致死率和过早死亡都得到了完全挽救,这提示当阻断坏死性凋亡时,炎性体的激 活促进了CASP8(C362S)介导的组织病理。因此,caspase-8代表了控制细胞凋亡,坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关,并防止了胚胎发育和成年期的组织损伤。

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