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医药前沿|自然:曹雪涛团队再发论文,在先天性免疫取得新进展,揭示新型非编码RNA调控网络

2019/11/21 17:11   来源:医生在线

  非编码RNA(ncRNA)调节各种先天和适应性免疫过程。MicroRNA(miRNA)是研究最深入的ncRNA,通常在免疫反应中充当基因表达的转录后调节剂,而长链非编码RNA(lncRNA)已成为各种生理学中基因表达的其他关键调节因子。lncRNA通过多种机制调节免疫反应和炎症中的信号传导途径,包括充当调节蛋白的向导,支架或诱饵。
  干扰素-γ(IFN-γ)对于细胞内细菌固有的免疫反应至关重要。非编码RNA和RNA结合蛋白(RBP)在研究巨噬细胞中IFN-γ激 活的信号通路的调控中不是很清楚。
  2019年11月18日,曹雪涛团队在免疫学领域顶 级期刊NatureImmunology杂志在线发表了题为:Inducible degradation of lncRNA Sros1 promotes IFN-γ-mediated activation of innate immune responses by stabilizing Stat1 mRNA的研究论文。
  该研究发现miR-1通过降解胞质lncRNASros1,间接稳定Stat1的mRNA来促进巨噬细胞中IFN-γ介导的李斯特菌的清除。
  Sros1的可诱导降解或遗传缺失导致先天免疫应答增强的IFN-γ依赖性激 活。从机制上讲,Sros1阻断Stat1mRNA与RBPCAPRIN1的结合,从而稳定Stat1mRNA,进而促进IFN-γ–STAT1介导的先天免疫。这些发现揭示了复杂的RNA-RNA调控网络,参与了宿主-病原体相互作用中细胞因子引发的先天反应。

  核lncRNAs通过支架亚核结构和指导核小体定位来调节免疫反应基因的转录。LncRNA–ACOD1直接与其酶伴侣谷氨酸–草酰乙酸转氨酶2结合,以增强该酶的催化活性,从而促进病毒感染。尽管有这些观察结果,目前尚不清楚调控宿主与病原体相互作用的lncRNA的范围和设置。此外,lncRNA用来调节针对细菌感染的先天免疫应答的多种机制使得难以预测是否以及如何涉及lncRNA。


  单核细胞增生李斯特菌是一种细胞内致病性革兰氏阳性细菌,是研究宿主与病原体相互作用和细胞内感染的理想模型。单核细胞增生李斯特氏菌被易感的真核宿主摄取后,便会转变成病原体,以在恶劣的环境中生存。感染的命运取决于巨噬细胞活化与病原体抵抗宿主细胞杀菌能力之间的平衡。II型干扰素(IFN-γ)通过信号转换器JAK和转录因子STAT发出信号,从而具有有效的抗细胞内微生物活性,该转录因子可巨噬细胞以对抗细胞内微生物。
  为了解决STAT1的数量如何在免疫反应中达到平衡,该研究筛选了单核细胞增生李斯特菌和巨噬细胞之间相互作用的miRNA。研究人员发现,miR-1促进了巨噬细胞中针对细胞内单核细胞增生李斯特菌感染的IFN-γ介导的先天应答。miR-1在转录后增加Stat1mRNA的表达,并增强巨噬细胞中的IFN-γ信号传导。在无偏差的miRNA体内沉淀(miRIP)方法中,发现lncRNASros1(STAT1的抑制性非编码RNA)被miR-1靶向。miR-1介导的Sros1降解可稳定Stat1mRNA,并促进IFN-γ-STAT1介导的先天应答。
  总而言之,这些发现揭示了复杂的RNA-RNA调控网络,参与了宿主-病原体相互作用中细胞因子引发的先天反应。
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