胰腺癌科研发展|Nature子刊:吸烟及二手烟促进m6A修饰,诱导胰腺癌发生发展

来源:医生在线 时间:2019/11/27 11:50 阅读:1012
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  近日,中山大学肿瘤防治中心林东昕院士团队发现,香烟烟雾冷凝物(CSC)通过促进miR-25-3p的m6A修饰诱导胰腺癌的发生和发展,发现了吸烟诱发胰腺癌风险的新机制。
  2019年4月23日,中山大学肿瘤防治中心林东昕院士团队等在Nature子刊NatureCommunications杂志上发表题为:Excessive miR-25-3p maturation via N6-methyladenosine stimulated by cigarette smoke promotes pancreatic cancer progression的研究论文。
  N6-甲基腺苷(m6A)是真核生物中RNA的较普遍的内部化学修饰,初级pri-miRNA上的m6A可以干扰miRNA的成熟。m6A的累积需要由甲基转移酶样3(METTL3),甲基转移酶样14(METTL14)和Wilms肿瘤1相关蛋白(WTAP)组成的编码器(Writer),和阅读器(Reader)去识别和加工处理修饰的初级pri-miRNAs,产生成熟miRNA影响细胞的生理过程。
  吸烟可导致miRNA的异常表达。由于miRNA广泛参与mRNA和蛋白质合成的时空调节,它们的异常表达可导致某些疾病,包括恶性肿瘤的发生和发展。在细胞中,miRNA较初被转录为初级miRNA(pri-miRNA),然后被含有RNaseIII酶RNASEN(Drosha)和DiGeorge关键区域8(DGCR8)的核微处理器复合体切割成发夹结构的前体miRNA(pre-miRNA)。pre-miRNA进一步形成成熟miRNA(通常为22-25个核苷酸)来发挥功能。尽管这一过程早已得到认可,但人类癌症中为何以及如何受到干扰仍不清楚。

  该研究表明:香烟烟雾促使转录因子NFIC结合到METTL3调控区域,诱导启动子区域的低甲基化导致其过表达。METTL3的过表达显着增加了pri-miR-25中m6A的形成。RNA结合蛋白NKAP充当m6A阅读器并且优先结合pri-miR-25剪接位点处的共有基序RGm6AC。NKAP的结合促进pri-miR-25与miRNA微处理器复合蛋白DGCR8的相互作用,并促进miR-25-3p的成熟。过量的miR-25-3p靶向PHLPP2mRNA,随后抑制PH结构域富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶2(PHLPP2)的表达。PHLPP2表达下调激发致癌的AKT-p70S6K信号传导。该METTL3-miR-25-3p-PHLPP2-AKT信号轴促进胰腺癌的起始和进展。

Nature子刊:吸烟及二手烟促进m6A修饰,诱导胰腺癌发生发展

  该研究中另一个有趣的发现是新的m6A阅读器。以前的研究报道了几种可能作为m6A阅读器的核蛋白,包括YTH家族[m6A]pri-miR-25,NKAP和DGCR8仍有待确定,我们推测NKAP识别m6A标记并作为连接[m6A]pri-miR-25与DGCR8的桥梁,募集微处理器复合物以进行成熟处理。
  由于m6A修饰也存在于许多其他主要miRNA中,因此阐明NKAP是否能识别除pri-miR-25以外的pri-miRNA中的m6A并因此在miRNA加工中发挥更广泛的作用将是有趣且重要的。关于这种分子如何影响其他miRNA加工将扩展我们对m6A修饰调控miRNA生物发生和癌症发展的知识。
  总的来说,该研究证实,暴露于香烟烟雾下,细胞中METTL3-miR-25-3p-PHLPP2-AKT这一恶性信号轴将会被激 活,这很可能与吸烟相关的胰腺癌的发展和进展有关。
  研究结果还表明,吸烟以及香烟烟雾导致的RNA中异常的m6A修饰,可能在胰腺癌以及其他癌症中发挥重要作用。
  此外,2019年3月11日,国 家癌症中心周光飙团队在Nature Communications杂志发表论文,表明吸烟产生的烟雾会通过芳香烃受体(AhR)诱导PD-L1的过表达,从而导致肿瘤的免疫逃逸,促进肿瘤的进展。详情点击:吸烟导致PD-L1高表达,从而诱发肿瘤免疫逃逸
  所以,珍爱生命,远离抽烟,也要远离二手烟。
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