医药前沿|Cancer Discovery :哈佛医学院首 次发现激酶作为弥漫性胃癌的靶标

来源:医生在线 时间:2019/12/02 16:04 阅读:279
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  大家基本都是听癌色变,胃癌更是很多人从病理学上,胃癌分为肠型胃癌与弥漫性胃癌,其中的弥漫性胃癌非常特别,缺少细胞粘黏,具有高侵袭性和快速腹腔转移的特征,病人晚期伴随有腹水,生存率非常低。弥漫性胃癌(DGC)是一种致命的恶性肿瘤,到目前为止,仍然缺乏有效的全身疗法。弥漫性胃癌(DGC)最近最 具有挑衅性的结果之一是GTPaseRHOA中高度反复发生的错义突变。这些突变的功能尚未解决。

  2019年11月26日,哈佛大学医学院AdamBass团队联合北卡罗来纳大学Channing Der团队在癌症研究顶 级杂志Cancer Discovery(IF=26.4)发表研究长文“Gain-of-Function RHOA Mutations Promote FocalAdhesion Kinase Activation and Dependency in Diffuse Gastric Cancer”,该研究阐明了弥漫性胃癌发病的分子机理,并发现了一个激酶作为有效的药物靶标,为弥漫性胃癌的靶向治疗带来了希望。


哈佛医学院首 次发现激酶作为弥漫性胃癌的靶标


  研究者用这两条通路的小分子抑制剂处理,发现联合用药可以显著的抑制细胞的体外及肿瘤增殖,但是单药处理却效果不是很显著,其主要原因是一条通路的抑制会引起另一条通路的负反馈激 活,这也解释了在病人用药过程中联合用药往往比单药效果好很多的原因。
  FAK是人类DGC细胞系和患者的有效治疗靶标
  进一步研究发现,FAK是连接RHOA与b-catenin通路和YAP-TAZ的关键桥梁,研究者通过一系列的实验发现FAK抑制剂PF-573228和Defactinib可以显著的体外抑制细胞增殖以及体内抑制肿瘤的增殖,机制实验发现FAK抑制剂既有细胞增殖抑制能力也有细胞毒性(Fig.6)。研究者最后用人的弥散性胃癌的细胞系以及弥散性胃癌的病人标本对他们的研究结果进行了验证。
  研究者用大量翔实的实验数据揭示了弥散性胃癌这类恶性癌症的发病机理,发现了具有潜在可能的分子靶标,虽然离病人受益还较远,但是为药物开发提供了一个指明灯。

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