医药前沿|Nature Cell Biology :管坤良团队再突破首 次阐述Hippo途径的启动机制

来源:医生在线 时间:2019/12/03 17:00 阅读:465
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  Hippo途径在发育,组织稳态和器官大小中起关键作用。它的失调会导致人类疾病。尽管MST1 / 2和MAP4Ks被称为Hippo激酶,但一个主要的开放问题是这些激酶如何受到上游信号的调节。
  2019年12月2日,加利福尼亚大学地方亚哥分校管坤良团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“STRIPAK integrates upstream signals to initiate the Hippo kinase cascade”的研究论文,该研究揭示了RhoA–rhophilin–NF2 / Kibra–STRIPAK信号轴在Hippo调控中的存在,从而解决了Hippo信号如何启动的关键问题,并提示STRIPAK在细胞信号传导中具有广泛而活跃的作用。 

  Hippo通路的调节异常会导致癌症。Hippo途径可以响应多种信号,例如细胞间接触,细胞粘附,细胞极性,机械提示,能量应激,渗透压和低氧应激以及激素信号。已经鉴定出许多蛋白质,包括RhoA,神经纤维蛋白2(NF2)和Kibra,都在Hippo途径的上游起作用。MST1/2和MAP4K位于Hippo激酶级联的顶部。该领域的一个基本开放问题是信号如何调节MST1/2和MAP4K来启动Hippo信号传导。


Nature Cell Biology :管坤良团队再突破首 次阐述Hippo途径的启动机制


  striatin(STRN)相互作用的磷酸酶和激酶(STRIPAK)是一种保守的蛋白质复合物,包含PP2A催化亚基(PP2AC),支架亚基(PP2AA)和STRN(调节性亚基),后者吸收其他蛋白,包括STRN相互作用蛋白(STRIP1/2),肌膜相关蛋白(SLMAP)和STE20激酶家族成员。先前的研究表明STRIPAK与MST1/2相互作用并抑制MST1/2。较近,SLMAP被证明可以识别磷酸化的MST1/2,从而将MST1/2募集到STRIPAK进行去磷酸化和失活。STRIPAK的生理功能因其在心力衰竭,糖尿病,自闭症和癌症中的作用而突出。在这里,研究人员显示STRIPAK通过整合上游信号在启动Hippo激酶级联中起积极作用,并且在STE20家族激酶的细胞调节中也具有广泛的功能。
  具体而言,该研究报告STRIPAK集成上游信号来控制MST1/2和MAP4Ks的活动,从而启动Hippo信号。STRIPAK还充当STE20家族激酶的主要调节剂。血清或溶血磷脂酸刺激后,活性RhoA与STRIPAK结合并解离了rhophilin和NF2/Kibra,从而通过STRIPAK磷酸酶催化亚基PP2AC诱导MST1/2和MAP4K的缔合和去磷酸化。rhoophilin通过激 活Hippo途径抑制癌细胞的生长。该研究揭示了RhoA–rhophilin–NF2/Kibra–STRIPAK信号轴在Hippo调控中的存在,从而解决了Hippo信号如何启动的关键问题,并提示STRIPAK在细胞信号传导中具有广泛而活跃的作用。
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