Nature：中国研究者找到了Caspase8切割位点显性遗传突变，是导致自身炎症性疾病的幕后真凶
来源：医生在线
时间：2019/12/13 16:40
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浙江大学生命科学研究院的周青研究员与哈佛大学医学院袁均英教授、复旦大学附属儿科医院王晓川携手攻关，发现人类受体相互作用蛋白RIPK1基因的Caspase8切割位点显性遗传突变，是导致自身炎症性疾病的幕后真凶，并据此为患者设计新的治疗方案，取得显著的临床效果。这些重磅结果12月11日发表在《Nature》上。
以上结果表明，RIPK1的切割受阻导致激酶活性增加，提高患者PBMC对细胞坏死和凋亡的敏感性。
TNF诱导RIPK1突变患者PBMCs和MEF中炎症通路
进一步，研究者构建Pipk1敲除的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），在其中过表达野生型RIPK1和突变后RIPK1，发现前者对TNF诱导细胞死亡的敏感性较野生型更高，与在患者PMSC中的结果一致。
在构建的Pipk1D325A（对应人类D324）突变小鼠MEF中重复得到类似的结果。
因此，模型小鼠未被切割PIPK1导致的RIPK1激 活导致的凋亡，是不依赖于细胞坏死的独立通路。
研究者基于RIPK1激 活后病人体内炎症因子IL-6高表达的现象，提出给予tocilizumabIL-6受体抑制剂的治疗策略，阻断IL-6诱发的下游炎症通路。
经过几个月治疗，患者周期性发烧的症状得到明显缓解，并且PBMS中相关炎症因子表达量逐渐恢复正常。
另外，研究者们意外发现，患者皮肤成纤维细胞能够抵御不同种类的细胞坏死，表现为RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下降，还原性谷胱甘肽含量升高以及ROS水平下降，提示患者体内产生多种应对RIPK1激酶活性上调的代偿机制，以维持体内稳态。
患者成纤维细胞抑制细胞坏死
值得一提的是，Nature上同时发表了来自澳大利亚的JohnSlike课题组的结果，揭示RIPK1Capaese-8切割位点突变在胚胎发育和炎症维持中的重要作用。
周青课题组的研究将异常周期性发热的自身炎症性疾病根源，定位到RIPK1的Caspase-8切割位点异常，激酶活性上调导致的细胞凋亡和坏死敏感导致炎症通路，为临床治疗提出了有效合理的策略。
RIPK1（receptor-interacting serine/threonine-protein kinase)是先天性免疫信号通路的关键调节因子，激 活肿瘤坏死因子TNF介导的细胞凋亡和程序性坏死等关键炎症途径。Caspase-8作用于RIPK1激酶结构域中D324和D325位点，正确切割后，将功能结构域与中间结构域以及死亡结构域分离。
以上结果表明，RIPK1的切割受阻导致激酶活性增加，提高患者PBMC对细胞坏死和凋亡的敏感性。
TNF诱导RIPK1突变患者PBMCs和MEF中炎症通路
进一步，研究者构建Pipk1敲除的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），在其中过表达野生型RIPK1和突变后RIPK1，发现前者对TNF诱导细胞死亡的敏感性较野生型更高，与在患者PMSC中的结果一致。
在构建的Pipk1D325A（对应人类D324）突变小鼠MEF中重复得到类似的结果。
因此，模型小鼠未被切割PIPK1导致的RIPK1激 活导致的凋亡，是不依赖于细胞坏死的独立通路。
研究者基于RIPK1激 活后病人体内炎症因子IL-6高表达的现象，提出给予tocilizumabIL-6受体抑制剂的治疗策略，阻断IL-6诱发的下游炎症通路。
经过几个月治疗，患者周期性发烧的症状得到明显缓解，并且PBMS中相关炎症因子表达量逐渐恢复正常。
另外，研究者们意外发现，患者皮肤成纤维细胞能够抵御不同种类的细胞坏死，表现为RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下降，还原性谷胱甘肽含量升高以及ROS水平下降，提示患者体内产生多种应对RIPK1激酶活性上调的代偿机制，以维持体内稳态。
患者成纤维细胞抑制细胞坏死
值得一提的是，Nature上同时发表了来自澳大利亚的JohnSlike课题组的结果，揭示RIPK1Capaese-8切割位点突变在胚胎发育和炎症维持中的重要作用。
周青课题组的研究将异常周期性发热的自身炎症性疾病根源，定位到RIPK1的Caspase-8切割位点异常，激酶活性上调导致的细胞凋亡和坏死敏感导致炎症通路，为临床治疗提出了有效合理的策略。
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