Science子刊：单克隆抗体药物靶向性强、毒性低, 并有希望逆转耐药性

过去的20年,单抗药物在癌症、自身免疫等疾病的治疗领域发挥了重要的作用，然而其治疗效果也同样受到耐药性的困扰。

抗体耐药与抗体与受体结合受阻、受体结构改变、下游信号通路异常、耐药蛋白的表达等有关。近日，北京生物工程研究所和 总医院联合发表在Science Advances上的一项研究表明，PRSS能切割西妥昔单抗，导致对单抗的耐药性。该研究为耐药机制提供了更深层次的理解，也为逆转单抗耐药策略的选择提供了新思路。

靶向性单克隆抗体，如西妥昔单抗和贝伐单抗，能够有效延长癌症患者的生存期，并已成为转移性结直肠癌患者的标准治疗方案。然而，抗体治疗面临的主要问题是缺乏疗效相关的生物标记物，以及单抗药物的原发性耐药和继发性耐药。

先前的数据表明，KRAS和BRAF突变与西妥昔单抗治疗mCRC预后差、反应率低相关。因此，研究mAb的耐药机制，寻找有效的mAb治疗疗效相关的生物标志物，可以指导治疗方案的选择，具有重要的临床意义。该研究旨在分析西妥昔单抗治疗与PRSS分泌的关系，以开发PRSS生物标志物。

因此，研究人员从机制上证明了PRSS1可切割单克隆抗体，如西妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗，从而降低对这些抗体的应答并较终导致对单抗的耐药性。

综上所述，这些发现表明PRSS可能通过切割抗体导致耐药性，较终降低其疗效。该研究首 次表明，血清PRSS1表达水平和mCRC患者耐药性有关，可作为mCRC的预后标志物，并可作为预测西妥昔单抗治疗mCRC患者疗效的标志物。

进一步来说，由于PRSS与mAbs的切割相关，对PRSS的检测不仅可应用于CRC，而且还可以应用于所有mAbs治疗相关的疾病。这些发现为开发治疗癌症以及其它疾病的PRSS1抑制剂，或抗PRSS1单抗提供了理论基础。另一方面，对mAbs蛋白序列中PRSS1切割位点进行修饰，可以增强抗体疗效，从而使更多的患者受益。