TORC1过度激 活对HER2突变型癌症中那拉替尼产生耐药性

来源:互联网 时间:2020/02/13 21:03 阅读:277
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美国德克萨斯大学西南医学中心CarlosL.Arteaga、AriellaB.Hanker等研究人员合作发现,TORC1过度激 活驱动对HER2突变型癌症中泛HER酪氨酸激酶抑制剂那拉替尼的耐药性。这一研究成果于2020年1月23日在线发表在国际学术期刊《癌细胞》上。  

研究人员通过逐步提高剂量获得了那拉替尼耐药性的HER2突变癌细胞。RNA测序确定TORC1信号是耐药性的一种可用机制。HER2突变乳腺癌患者的病人异种移植物(PDX)中的原发性和获得性那拉替尼耐药性也与TORC1过度活跃有关。

利用遗传抑制RAPTOR或者RHEB去除P-S6能够恢复对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。TORC1抑制剂依维莫司和那拉替尼的组合有效抑制了那拉替尼抗性异种移植物和由那拉替尼抗性PDX建立的类器官体生长。RNA和全外显子组测序揭示了那拉替尼耐药模型亚群中RAS介导的TORC1激 活。临床上对那拉替尼难治的HER2突变型肿瘤DNA测序以及对那拉替尼进展患者的循环肿瘤DNA谱分析显示,存在丰富的基因组改变从而激 活了mTOR途径。

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