胰腺癌的肿瘤细胞逃逸自噬抑制新机制是什么样的?

来源:医生在线 时间:2021/03/19 13:31 阅读:127
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  胰腺癌(PancreaticCancer),是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,胰腺癌有多种亚型,其中90%为胰腺导管腺癌(PDAC)。胰腺导管腺癌(PDAC)细胞被大量结缔组织包裹,形成了一个缺血、低氧和缺乏营养的肿瘤微环境,是药物释放、免疫细胞浸润的物理屏障。PDAC细胞具有高水平自噬活性以维持其高代谢状态。
  细胞自噬(Autophagy)是一种进化上高度保守的,通过降解细胞内受损蛋白质 器,维持细胞稳态的生理机制。在肿瘤发生发展的不同时期,自噬发挥重要且复杂的作。一般认为,肿瘤细胞自噬活性旺盛,但是目前基于自噬抑制开发的一系列自噬抑制剂相关临床试验没有显著改善患者生存率,这提示,肿瘤细胞中存在其他能量获取机制。

  该研究发现,肿瘤细胞通过NRF2刺激的巨胞饮途径获取营养物质逃逸自噬抑制,联合抑制细胞自噬和巨胞饮途径能显著抑制肿瘤生长。

  通过对大量胰腺癌临床样本的分析发现,NRF2与MP相关蛋白表达正相关。除自噬抑制外,氧化应激、低氧或炎症因子TNFa诱导的MP同样依赖于NRF2。这些结果初次阐述了经典细胞自噬与巨胞饮的关系,并揭示了MP途径的转录调控机制,为研究肿瘤代谢调控提供了新思路。

  细胞自噬和MP均依赖于溶酶体降解获取营养,但是溶酶体抑制剂羟基氯喹(HCQ)在临床上并未取得理想效果。本研究通过使用不同浓度的HCQ的处理胰腺癌细胞发现,低浓度的HCQ能抑制细胞自噬并上调MP,只有高浓度的HCQ能同时抑制二者。然而,溶酶体除介导细胞自噬和MP外,还与多个细胞内膜泡运输途径相关,例如氨基酸受体介导的氨基酸转运和受体介导的内吞途径。利用溶酶体抑制剂治疗肿瘤引起的强烈副作用限制了其在临床上的应用。

  基于本研究中揭示的自噬抑制上调巨胞饮理念,研究人员通过利用细胞自噬和MP特异抑制剂在不同肿瘤模型中单独或联合抑制细胞自噬和MP发现,联合抑制细胞自噬和MP在研究涉及的所有肿瘤模型中均能显著抑制肿瘤生长。通过示踪技术和对肿瘤细胞的代谢分析发现,抑制细胞自噬,肿瘤细胞通过NRF2刺激的MP从细胞外基质中获取营养物质,并用于产生ATP和氨基酸,从而促进肿瘤生长。这些研究结果为建立新型肿瘤治疗策略提供了参考。

  综上,该研究发现,肿瘤细胞通过NRF2刺激的巨胞饮途径获取营养物质逃逸自噬抑制,联合抑制细胞自噬和巨胞饮途径能显著抑制肿瘤生长。
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