CRISPR基因编辑遇见抗癌细胞疗法，强强联手将带来哪些突破？
来源：医生在线
时间：2021/07/20 17:08
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近年来，细胞疗法在治疗癌症方面表现出优异的疗效，目前已经有5款CAR-T疗法获得美国FDA的批准，多种同种异体CAR-T疗法，T细胞受体（TCR）-T细胞疗法，以及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法也在临床试验中获得佳绩。CRISPR基因编辑技术作为一种简便有效的突破性基因编辑技术，问世以来，不但在基础科学研究领域得到广泛应用，在临床应用方面也不断获得突破，无论是体外编辑还是体内编辑都获得可喜的临床进展。
目前获得批准的CAR-T疗法都需要从患者体内获得T细胞，在体外进行改造和扩增，然后再输回患者体内。这种自体细胞疗法的生产工艺耗时耗力，而且有些患者因为疾病进展速度快，或者无法提供足够的健康T细胞而无法接受它们的治疗。
解决这些局限的一个主要方向是开发基于健康供体提供的T细胞而生产的同种异体的“通用型”CAR-T细胞疗法。这一策略可以提前进行细胞疗法的生产，它们可以用于及时治疗不同患者。然而，由于供体的T细胞表面表达着独特的T细胞受体和人类白细胞抗原（HLA）。这一策略面临的重大挑战之一是患者的免疫排斥（患者免疫系统攻击输入的细胞疗法）和移植物抗宿主病（输入的细胞疗法攻击患者的健康组织）。
基因编辑提供了一种敲除供体T细胞的TCR和HLA的方法，而CRISPR/Cas9基因编辑系统因为其灵活性和有效的编辑能力，成为敲除TCR和HLA表达的有力工具。以往的临床前实验显示，利用表达嵌合抗原受体（CAR）的慢病毒载体可以递送多个指导RNA（guideRNA），同时敲除内源性TCR和HLA-1等多个蛋白的表达。
而且，使用CRISPR/Cas9技术还可以将表达CAR的序列特异性地插入到细胞的T细胞受体α恒定区（TRAC）的基因位点，带来CAR的一致性表达。在体外和小鼠模型中，这种方法生成的CAR-T细胞与常规CAR-T细胞相比，表现出增强的抗癌活性。
困扰CAR-T疗法疗效持久性的另一个因素是T细胞耗竭和具有免疫抑制特征的肿瘤微环境。目前的研究已经发现多种免疫检查点蛋白能够起到抑制T细胞活性或者促进T细胞耗竭的效果，包括PD-1，CTLA-4，LAG-3和TIM-3等等。因此，CRISPR基因编辑系统已经在临床前研究中被用来敲除这些免疫检查点蛋白，旨在增强CAR-T细胞疗法的抗癌活性和持久性。
而通过CRISPR基因编辑，可以敲除TIL细胞中的免疫检查点蛋白，让TIL在体外扩增之后仍然保留分化程度较低的干细胞特征，从而延长TIL细胞疗法的持久性。
明尼苏达大学（UniversityofMinnesota）的研究人员已经启动一项临床试验，将使用CRISPR基因编辑系统敲除TIL细胞中的检查点基因CISH，在胃肠道癌症患者中检验用这一方法扩增的TIL细胞疗法的效果。
CRISPR基因编辑系统作为一种工具，能够高特异性地编辑T细胞的基因组，这让研发人员有机会对多个用药物无法靶向的基因进行改造，从而从不同角度增强细胞疗法的抗癌活性。而且，CRISPR基因编辑系统的另一项应用——CRISPR筛选，已经被研发人员用来筛选能够提高免疫疗法疗效的基因靶点。目前已经有多项研究发现了新的T细胞调节因子，T细胞代谢调节因子，以及抗原处理/呈递通路和干扰素通路中的创新靶点，为CRISPR基因编辑提供了更多的靶点。
我们期待CRISPR基因编辑技术和T细胞疗法的结合，未来为更多患者带来更好的抗癌疗法。
解决这些局限的一个主要方向是开发基于健康供体提供的T细胞而生产的同种异体的“通用型”CAR-T细胞疗法。这一策略可以提前进行细胞疗法的生产，它们可以用于及时治疗不同患者。然而，由于供体的T细胞表面表达着独特的T细胞受体和人类白细胞抗原（HLA）。这一策略面临的重大挑战之一是患者的免疫排斥（患者免疫系统攻击输入的细胞疗法）和移植物抗宿主病（输入的细胞疗法攻击患者的健康组织）。
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而且，使用CRISPR/Cas9技术还可以将表达CAR的序列特异性地插入到细胞的T细胞受体α恒定区（TRAC）的基因位点，带来CAR的一致性表达。在体外和小鼠模型中，这种方法生成的CAR-T细胞与常规CAR-T细胞相比，表现出增强的抗癌活性。
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而通过CRISPR基因编辑，可以敲除TIL细胞中的免疫检查点蛋白，让TIL在体外扩增之后仍然保留分化程度较低的干细胞特征，从而延长TIL细胞疗法的持久性。
明尼苏达大学（UniversityofMinnesota）的研究人员已经启动一项临床试验，将使用CRISPR基因编辑系统敲除TIL细胞中的检查点基因CISH，在胃肠道癌症患者中检验用这一方法扩增的TIL细胞疗法的效果。
CRISPR基因编辑系统作为一种工具，能够高特异性地编辑T细胞的基因组，这让研发人员有机会对多个用药物无法靶向的基因进行改造，从而从不同角度增强细胞疗法的抗癌活性。而且，CRISPR基因编辑系统的另一项应用——CRISPR筛选，已经被研发人员用来筛选能够提高免疫疗法疗效的基因靶点。目前已经有多项研究发现了新的T细胞调节因子，T细胞代谢调节因子，以及抗原处理/呈递通路和干扰素通路中的创新靶点，为CRISPR基因编辑提供了更多的靶点。
我们期待CRISPR基因编辑技术和T细胞疗法的结合，未来为更多患者带来更好的抗癌疗法。
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