治好肿瘤的CAR-T疗法又有新突破!肺癌患者能用吗?

来源:医生在线 时间:2021/11/01 17:51 阅读:59
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  随着FDA批准的几款CAR-T细胞药品上市,CAR-T细胞疗法对于治疗实体肿瘤的研究也在火热开展中,甚至有研究表明CAR-T细胞疗法在治疗晚期肝癌患者上取得了良好的初期治疗效果[1-3],那么CAR-T是否也能成为肺癌治疗的一名虎将?就让我们来一探究竟。
  CAR-T细胞疗法揭开治疗血液肿瘤新序幕CAR-T细胞疗法通过提取患者基因进行人为改造,使患者自身的T细胞,成为攻击癌症的细胞武器。基于靶向CD19抗原的研究获批了两款CAR-T细胞疗法(诺华的Kymriah和KitePharma的Yescarta)在治疗B细胞急性淋巴性白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)方面表现出色的疗效。

  研究显示,CAR-T疗法Kymriah在长期随访研究中表现出积极疗效。大约83%接受Kymriah治疗的淋巴瘤患者在治疗后的三个月内可以控制病情[4],60%接受Kymriah的患者在接受治疗5年后仍然处于缓解期[5]。

  CAR-T疗法在血液肿瘤中的成功是有天然优势的,T细胞总是在骨髓中循环,于是骨髓就成了CAR-T疗法的靶器官。CAR-T细胞能够与骨髓中的独特的CD19靶向抗原结合,从而消灭肿瘤细胞。

  但是在实体肿瘤中并没有类似CD19的特异靶向抗原,CAR-T细胞也会与正常(非肿瘤)细胞上的靶向抗原结合,引起器官疾病等毒副反应,这就导致CAR-T疗法将会发生难以预估的副作用;但另一方面怎么样让T细胞在该组织中停留足够长的时间,以产生抗肿瘤反应也是CAR-T细胞疗法治疗的另一大难题。

  站在巨人肩上的CAR-T,治疗肺癌未来可期

  目前来看,CAR-T细胞疗法在治疗肺癌上还未取得较大突破,但已有不少研究针对如何提高CAR-T细胞识别靶点的准确性、调控细胞因子释放综合征(CRS)和肿瘤免疫抑制微环境(TME)等方面,进行探索和攻克,为我们提供治疗策略的新方向。

  一、改造CAR-T细胞,“智能”识别肿瘤细胞

  嵌合抗原受体(CAR)会将T细胞引导到表达靶标抗原的细胞上,如果这些靶标同时也表达在健康组织上,“天生近视”的CAR会出现定位失误造成和健康组织结合,对健康组织误杀而产生强烈的毒副作用。因此不少研究通过基因工程改造CAR-T细胞,给CAR带上眼镜,让其更准确的识别表达在肿瘤细胞上的靶标,“智能”清除肿瘤细胞。

  众多热门靶标比如HER2、EGFR中,我们在肺癌患者中观察到EGFR的高水平表达。利用这一特点,通过基因工程比如通过PiggyBac转座子系统[6、7]、synNotch基因表达调控系统[8]等,改造具有EGFR特异性CAR-T细胞,引导CAR-T细胞识别在部分癌细胞中表达的EGFRvIII,指挥T细胞消灭癌细胞。如果改造成功,EGFR高表达的患者可能将是第 一波受益于CAR-T的患者。

  二、对CRS进行“实时”监测、早期识别毒性

  细胞因子释放综合征CRS是CAR-T细胞疗法的另一严重不良反应,由CAR-T细胞在体内识别后刺激并释放细胞因子,而触发全身炎症反应。

  早期识别毒性和及时干预,能够有效降低CRS的毒副反应。

  使用托珠单抗能有效抑制CRS[9];利用CRS的分级方法,对不同分级患者进行不同治疗用药管理[10];监测血清细胞因子水平等,选择合适的抗凝剂和替代治疗,控制CRS相关凝血病[11]等;

  通过“实时”监测CRS,为患者选择合适的治疗方案,控制CRS相关炎症因子水平,提高CAR-T细胞治疗的安全性。
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