依维莫司，三重抗肿瘤功效
来源：医生在线
时间：2021/11/29 17:08
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新型乳腺癌内分泌治疗药物近几年发展迅速，应用越来越广泛，今天为大家带来mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂——依维莫司详解。
依维莫司是一个mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）靶点抑制剂，能够抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成，起到三重抗肿瘤功效。
那么在了解依维莫司之前，先和大家简单介绍一下，什么是mTOR抑制剂？
01什么是mTOR抑制剂？
酪氨酸激酶介导的信号通路是调节调节细胞分裂和分化过程至关重要的信号通路。酪氨酸激酶介导的信号通路终作用于细胞核调控转录因子活性发挥作用，而受体和细胞核之间传导也是需要信号传导的，很重要的两条途径是RAS-MAPK途径和PI3K-Akt信号传导途径。
在PI3K-Akt信号传导途径中mTOR是Akt重要的底物，向上可以通过负反馈调节Akt刺激，向下可以控制下游与翻译有关的多种蛋白的磷酸化发挥调节细胞增殖的作用。
mTOR由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。
mTORC1
位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成。
其直接下游底物S6激酶（S6kinase1，S6K1）通过增强糖酵解，蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程。
另一个下游底物4E-BP1则通过调节转录起始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存，与CDK4/6抑制剂起到协同作用[1]。
mTORC2
位于AKT的上游，通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移[2]。
02一代mTOR抑制剂——依维莫司
一代mTOR抑制剂依维莫司，在2012年被FDA批准与依西美坦联合治疗激素受体阳性，HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。
但因为依维莫司仅靶向mTORC1复合体，而对mTORC2无抑制作用，因此会导致mTORC2通过RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路负反馈刺激AKT及其下游通路，从而影响单药疗效。
BOLERO-2研究显示，经非甾体AI治疗后，依西美坦+依维莫司可以使患者的PFS大大延长，从而改善了内分泌耐药。
与安慰剂治疗联合依西美坦（4.1个月）相比，依维莫司联合依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长至11个月。这项研究结果促使了FDA正式批准依维莫司的上市申请。
那么在了解依维莫司之前，先和大家简单介绍一下，什么是mTOR抑制剂？
01什么是mTOR抑制剂？
酪氨酸激酶介导的信号通路是调节调节细胞分裂和分化过程至关重要的信号通路。酪氨酸激酶介导的信号通路终作用于细胞核调控转录因子活性发挥作用，而受体和细胞核之间传导也是需要信号传导的，很重要的两条途径是RAS-MAPK途径和PI3K-Akt信号传导途径。
在PI3K-Akt信号传导途径中mTOR是Akt重要的底物，向上可以通过负反馈调节Akt刺激，向下可以控制下游与翻译有关的多种蛋白的磷酸化发挥调节细胞增殖的作用。
mTOR由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。
mTORC1
位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成。
其直接下游底物S6激酶（S6kinase1，S6K1）通过增强糖酵解，蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程。
另一个下游底物4E-BP1则通过调节转录起始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存，与CDK4/6抑制剂起到协同作用[1]。
mTORC2
位于AKT的上游，通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移[2]。
02一代mTOR抑制剂——依维莫司
一代mTOR抑制剂依维莫司，在2012年被FDA批准与依西美坦联合治疗激素受体阳性，HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。
但因为依维莫司仅靶向mTORC1复合体，而对mTORC2无抑制作用，因此会导致mTORC2通过RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路负反馈刺激AKT及其下游通路，从而影响单药疗效。
BOLERO-2研究显示，经非甾体AI治疗后，依西美坦+依维莫司可以使患者的PFS大大延长，从而改善了内分泌耐药。
与安慰剂治疗联合依西美坦（4.1个月）相比，依维莫司联合依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长至11个月。这项研究结果促使了FDA正式批准依维莫司的上市申请。
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