靶向蛋白质刹车，提高CAR-T效果
来源：医生在线
时间：2021/12/08 17:39
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如今，CAR-T已成为针对癌症的免疫疗法中重要的新进展之一，并在血液肿瘤中取得了许多突破，但这种经过改造的T细胞在体内的增殖时间往往很短，也就是所谓的T细胞耗竭，这大大限制了CAR-T疗法的抗肿瘤效果。
研究团队在小鼠中使用CRISPR-Cas9全基因组筛选，发现SOCS1蛋白是抑制CD4+T细胞增殖和存活的重要“刹车”。在人类CD19靶点的CAR-T细胞中抑制SOCS1，能够显著改善CD4+CAR-T细胞的持久性和CD8CAR-T细胞的功效。因此，研究团队表示，抑制SOCS1能够提高CAR-T疗法对癌症的治疗效果。
癌症患者初对CAR-T细胞治疗反应良好，但之后癌症复发或继续进展，CAR-T细胞的持久性差是导致这一情况的罪魁祸首。CAR-T细胞疗法的关键成分之一CD8+T细胞，在受到抗原刺激后可以持续自我增殖。但另一个关键成分CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。
为了找到CD4+T细胞被抑制的机制，研究团队使用CRISPR-Cas9筛选,技术，在全基因组范围内寻找抑制CD4+T细胞的基因，研究团队发现，当SOCS1基因被CRISPR-Cas9敲除时，CD4+T细胞会迅速恢复增殖。进一步的分析表明，该基因还可以调节免疫系统，阻断几种信号通路并削弱CD4+T细胞的增殖，也就是说SOCS1是抑制CD4+T细胞增殖和存活的重要“刹车”。
接下来，研究团队对患有膀胱肿瘤的小鼠进行了实验，使用抗肿瘤CD4+T细胞对其进行了治疗。随着T细胞增殖，SOCS1敲除的T细胞成功抑制了肿瘤。研究团队还发现，敲除SOCS1的T细胞比对照T细胞更有效地浸润肿瘤近十倍。
此外，SOCS1在调节CD8+T细胞方面也发挥着作用。在患有黑色素瘤的小鼠模型中，研究团队观察到，与对照T细胞相比，敲除了SOCS1的肿瘤特异性CD8+T细胞对肿瘤产生了显著且持久抑制作用。研究团队发现，在进入肿瘤的敲除了SOCS1的T细胞中，研有更多数量的细胞毒性分子和效应T细胞，这可能解释了其强大的抗肿瘤作用的原因。
研究团在人类CD4+CAR-T细胞和CD8+CAR-T细胞中验证了这些发现，研究结果显示，在小鼠淋巴细胞白血病模型中，用敲除SOCS1的CAR-T细胞治疗能够产生更好的肿瘤抑制效果，并且在骨骼中积累的CAR-T细胞数量高出2倍。
这项研究基于一个新的研究模型全面解析用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程，他们观察到，模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调节因子——ID3和SOX4，在T细胞衰竭过程中发挥着重要作用，将它们沉默后将延长CAR-T细胞的效应时间。
该研究表明，敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）基因，能够防止T细胞衰竭，并增强抗肿瘤活性。这些结果表明，DNMT3A可作为提高CAR-T疗法效果的通用靶标，为开发更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的路线图。
该研究利用大型数据集和先进的算法，识别出了神经母细胞瘤免疫肽组富含源自对肿瘤发生至关重要的蛋白肽，并重点针对人类白细胞抗原（HLA）-A*24:02上发现的未突变的肽——QYNPIRTTF，该肽源自神经母细胞瘤依赖性基因和核心转录调节因子PHOX2B，并且可以被“以肽为中心”的嵌合抗原受体（PC-CAR）进行靶向治疗。
PC-CAR是一种新型工程化T细胞，可以刺激免疫反应，从而根除体内肿瘤。这些发现为通过免疫疗法治疗更广泛的癌症，以及将每种疗法应用于更大比例的人群打开了大门。
癌症患者初对CAR-T细胞治疗反应良好，但之后癌症复发或继续进展，CAR-T细胞的持久性差是导致这一情况的罪魁祸首。CAR-T细胞疗法的关键成分之一CD8+T细胞，在受到抗原刺激后可以持续自我增殖。但另一个关键成分CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。
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接下来，研究团队对患有膀胱肿瘤的小鼠进行了实验，使用抗肿瘤CD4+T细胞对其进行了治疗。随着T细胞增殖，SOCS1敲除的T细胞成功抑制了肿瘤。研究团队还发现，敲除SOCS1的T细胞比对照T细胞更有效地浸润肿瘤近十倍。
此外，SOCS1在调节CD8+T细胞方面也发挥着作用。在患有黑色素瘤的小鼠模型中，研究团队观察到，与对照T细胞相比，敲除了SOCS1的肿瘤特异性CD8+T细胞对肿瘤产生了显著且持久抑制作用。研究团队发现，在进入肿瘤的敲除了SOCS1的T细胞中，研有更多数量的细胞毒性分子和效应T细胞，这可能解释了其强大的抗肿瘤作用的原因。
研究团在人类CD4+CAR-T细胞和CD8+CAR-T细胞中验证了这些发现，研究结果显示，在小鼠淋巴细胞白血病模型中，用敲除SOCS1的CAR-T细胞治疗能够产生更好的肿瘤抑制效果，并且在骨骼中积累的CAR-T细胞数量高出2倍。
这项研究基于一个新的研究模型全面解析用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程，他们观察到，模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调节因子——ID3和SOX4，在T细胞衰竭过程中发挥着重要作用，将它们沉默后将延长CAR-T细胞的效应时间。
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