不吸烟的人为什么得肺癌?

　　吸烟是导致肺癌的罪魁祸首。然而，全球大约四分之一的肺癌患者是从不吸烟的，在亚洲某些国家，这个比例甚至更高。不吸烟的人为何躺着也中枪？

　　韩国首尔大学等机构的研究人员在从不吸烟的肺癌患者的DNA和RNA序列中发现了一段基因融合，这可能成为一些肺癌病例的驱动因素。该研究成果发表在近期的《Genome Research》上。

　　众所周知，吸烟是导致肺癌的罪魁祸首。然而，全球大约四分之一的肺癌患者是从不吸烟的，在亚洲某些国家，这个比例甚至更高。同时，一些“老烟枪”却平安度过了晚年，比如总是以叼着雪茄形象示人的英国前首相丘吉尔。不吸烟的人为何躺着也中枪？韩国的研究人员试着通过测序来寻找答案。

　　研究小组利用Illumina的HiSeq 2000和GAIIx，对一名33岁、不吸烟但患有肺腺癌的韩国人进行了基因组和转录组测序。他们对患者肿瘤、正常和转移样本中的基因组DNA进行了大规模并行测序。同时，他们对肝转移样本中的转录组进行了测序。

　　对于基因组测序，肝转移基因组的平均覆盖深度达48倍，而匹配的正常血液基因组的覆盖深度约为28倍。原发性的肺癌基因组是利用FFPE样品产生的，测序深度大约为20倍。

　　不过，因FFPE样品的DNA质量不佳，故原发性肺癌基因组的序列并未用于初期分析，而主要用在验证阶段。

　　当研究人员筛查了肝转移和血液基因组的序列时，非同义的单核苷酸改变，以及2个小的插入或缺失，这些并不存在于正常样本中。但对于一些热门的基因，如EGFR、BRAF和KRAS等，研究人员却没有发现突变。

　　根据肿瘤中受单核苷酸变异影响的基因，研究小组认为，这些新发现的SNV不可能导致了癌症的发展。作者提到，体细胞突变可能存在于原发性肺癌或转移过程中，但它们不能是司机突变（driver mutation）。

　　另外，过去一些研究报道了比较年轻的肺腺癌患者中存在EML4和ALK基因的融合，但是研究人员在此次研究中也没有找到。相反，他们发现了10号染色体上驱动蛋白家族基因KIF58和受体酪氨酸激酶基因RET之间的融合。这种融合导致RET原癌基因的过高表达。

　　通过PCR扩增和Sanger测序实验，研究小组证实，KIF58-RET融合不仅存在于患者的肝转移中，还存在于原发性肺癌和骨转移中。在其他的肺腺癌患者中，研究人员也发现了这一基因融合。他们之前对5个肺腺癌转录组进行了分析，又对15个肺腺癌样品进行了定向测序研究，在2个病例中发现了这一融合。

　　研究人员认为，这些结果清晰表明，KIF58-RET融合并不是稀有的，融合转录本存在于原发性肺腺癌中。一般来说，在不同的癌组织中发现相同的非功能性融合基因是不大可能的，因此这些结果也提供了一个间接的证据，说明KIF58-RET融合基因的表达对肺癌有着重要的功能影响。

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