南京大学孙倍成/林安宁揭示肝癌炎癌转化调控机制
来源：医生在线
时间：2021/05/26 17:37
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肝癌是一种全世界范围内非常常见的恶性肿瘤，尤其是在中国，据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球新癌症负担数据。2020年全世界新增肝癌患者约91万，其中中国新增41万，占全闻名的45%。在中国，肝癌发病率在第五位，但死亡率却在第二位。
肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要类型，占据全部肝癌的90%以上。诱发肝癌的因素有很多，遗传、乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染、黄曲霉素暴露、喝酒、吸烟和肥胖等等，均会诱导炎性肿瘤微环境，进而促进肝癌的发生发展。
孙倍成和林安宁研究团队的研究结果证明，肝细胞NF-κB活性异常，无论是缺失或增高，通过不同分子机理都会诱导炎性肿瘤微环境，从而促进肝癌的发生发展。
利用化学性DEN/CCl4以及炎性介导STZ/HFD诱导的两种不同的小鼠肝癌模型，通过单细胞测序深度分析肝癌微环境中肝癌细胞和巨噬细胞的相互作用，发现小鼠肝细胞中转录因子Miz1缺失，产生了高表达NF-κB下游炎症因子的特异性“炎性”肝细胞亚群，肿瘤浸润巨噬细胞向促炎表型转化，增强肝脏炎症反应，促进肝癌的发生发展。
机制研究发现，肝细胞胞浆中Miz1蛋白受到肿瘤坏死因子TNF诱导的蛋白水解调控，在人/鼠的肝癌进程中被诱导下调，从而释放了与Miz1结合的癌蛋白MTDH，增强了蛋白激酶IKK对MTDH的磷酸化，促进肝细胞中NF-κB的其下游炎症因子的表达。有趣的是Miz1的这一机制并不依赖于其转录因子的功能。
在相当一部分临床肝癌患者中，Miz1在肝癌组织中的低表达伴随着MTDH磷酸化的增强和分泌炎症因子肝细胞的增加。同时，Miz1蛋白的表达也被证实与肝癌患者的生存率和复发率密切相关，是独立的预后关联因素。
总的来说，该研究基于多组学分析，利用多种体内、体外实验，揭示了肝细胞中Miz1蛋白缺失在肝癌发展过程中通过MTDHNF-κB、增强炎症的具体机制，提出了作为肝肿瘤主体的肝细胞驱动促癌炎症的重要假说，为肝癌患者的个性化治疗提供了新的靶点。
孙倍成和林安宁研究团队的研究结果证明，肝细胞NF-κB活性异常，无论是缺失或增高，通过不同分子机理都会诱导炎性肿瘤微环境，从而促进肝癌的发生发展。
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在相当一部分临床肝癌患者中，Miz1在肝癌组织中的低表达伴随着MTDH磷酸化的增强和分泌炎症因子肝细胞的增加。同时，Miz1蛋白的表达也被证实与肝癌患者的生存率和复发率密切相关，是独立的预后关联因素。
总的来说，该研究基于多组学分析，利用多种体内、体外实验，揭示了肝细胞中Miz1蛋白缺失在肝癌发展过程中通过MTDHNF-κB、增强炎症的具体机制，提出了作为肝肿瘤主体的肝细胞驱动促癌炎症的重要假说，为肝癌患者的个性化治疗提供了新的靶点。
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