胰腺癌晚期伽玛刀联合化疗
来源：海军总医院
时间：2012/05/10 15:00
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晚期胰腺癌从诊断到死亡的平均时间约为3个月，恶性程度高、病程发展非常迅速，而且预后较差。因此，放疗及化疗等非手术治疗模式对局部晚期胰腺癌有相当重要的意义。本文分享海军总医院临床研究案例，选择性收治局部晚期胰腺癌患者23例，采用三维立体定向伽玛刀手术治疗联合双途径化疗后，治疗近期客观效果满意，可有效延长病人的生存期。
◆病人案例
从2005年6月到2007年12月，收治局部晚期胰腺癌（依据2002年AJCC胰腺癌分期）患者23例， 其中男16例， 女7例， 平均年龄61±13（48-73）岁， 均经穿刺病理学检查证实或经CT、MRI、肿瘤标志物（CA-199、CEA等）
临床诊断：患者随机分为实验组(n = 12， 采用双途径化疗联合三维立体定向伽玛刀治疗)和对照组(n = 11， 仅采用双途径化疗，即区域动脉灌注联合全身静脉化疗)。
其中胰头癌5例， 胰颈体癌13例， 胰尾癌5例； 伴肝转移12例， 腹膜后局部淋巴结转移16例。 伴梗阻性黄疸3例， 采用微创方法减轻黄疸(PTCD/ERCP下胆管支架植入)至总胆红素≤3 g/L和谷丙转氨酶≤80 U/L时入选本研究。 主要症状为腹部及腰背部疼痛、体质量减轻和腹胀。
患者Karnofski评分≥60， 估计生存期≥3月 血小板>100 000/mm3， 白细胞>4000/mm3， 血色素>10 g/dL；肝功能Child-Pugh A-B级，凝血机制和肾功能正常；心电图基本正常。血清CA-199水平为291±1.2 kU/L，对胰腺癌的敏感度为81.3%。两组在年龄、性别、病灶部位、临床症状和实验室检测指标等方面无显著差别，具有可比性。此前接受过其他模式抗癌治疗以及继发肺、骨、脑转移患者均剔除在本研究之外。
◆治疗方法
◇双途径化疗
采用改良Seldinger股动脉穿刺法，分别行腹腔干动脉和肠系膜上动脉造影，观察胰腺肿瘤和肝脏转移瘤的多血供染色并确定靶动脉血管；微导管超选靶血管灌注化疗。
区域动脉灌注化疗方案：GEM 1000 mg/m2(Gemcitabine，商品名健择)、卡铂500 mg/m2、拓喜(羟喜树碱)20 mg/m2、Avastin 5 mg/kg(Avastin = Bevacizumab，人源化肿瘤血管表皮生长因子的单克隆抗体；合并肝内转移者，除灌注化疗药物外，部分Avastin与5mL碘化油乳化后栓塞肝微动脉。
全身静脉化疗方案：GEM 1000 mg/m2、四氢叶酸钙200 mg/m2， 分别在第8天和5天。化疗期间5-HT3受体拮抗剂预防性止吐， 洛赛克预防应激性溃疡。
化疗期间及化疗后2 wk内每周复查血常规2次，白细胞<3.0×109/L或者中性粒细胞<1.5×109/L时皮下注射粒细胞集略刺激因子(G-CSF)，血小板<50×109/L时予INF-11治疗。每4-5 wk重复1次为一疗程，2-3个治疗周期后评价疗效。
◇三维立体定向伽玛刀治疗方法(gamma-ray stereotactic radiotherapy)：
采用设备OUR-QGD型立体定向体部γ射线放射治疗系统。
患者平卧于三维坐标的立体定向体架中，体架内置负压袋，抽真空成型固定躯体。全组均经螺旋CT薄层(3-5 mm)扫描并增强，获得定位图像；在γ-TPS治疗规划系统上进行三维图像重建、显示。计划靶体积(planning target volume，PTV)根据肿瘤所在位置、临床靶体积、患者身体状况与治疗目的制定。
放射治疗计划及剂量分布调整：PTV覆盖95%以上CTV，等剂量曲线为50%-60%。肿瘤≤5 cm的单次周边剂量3.5-4.5 Gy，肿瘤>5 cm的单次周边剂量3.0-4.0 Gy。重复摆位时X轴及Z轴方向不允许与定位值有误差，Y轴方向定位值误差小于2 mm。治疗总剂量为40-50 Gy，治疗8-12次，多数患者为先隔日后连续治疗。与靶区相邻的器官十二指肠受量：胰头癌患者在30%左右，胰体尾癌均小于15%。
◆疗效评价标准
按照WHO1981年制定的实体瘤疗效标准评价客观疗效
完全缓解(complete remission CR)：所有可见病灶均消失，并在至少4 wk后复测确认；
部分缓解(partial remission PR)：各病灶很大双径乘积总和或单径总和缩小≥50%， 并在至少4 wk后复测确认；
病情稳定(stable disease SD)：各病灶很大双径乘积总和或单径总和增大或缩小≤50%， 并在至少4 wk后复测确认：
病情进展(progressive disease PD)：至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大>25%， 或出现新病灶。评定指标包括临床症状、体征以及B超、X线、CT/MRI等检查结果。
VAS法疼痛评分标准：0分表示无痛；3分以下表示有轻微的疼痛，患者能忍受；4-6分表示疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7-10分表示有逐渐增强的疼痛并难忍。
肿瘤标志物检测：治疗前后分别采集静脉血测CA199数值。
不良反应观察项目：遵循RTOG(the radiation therapy oncology group)标准， 观察防、化疗导致的血液毒性、胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、呃逆以及同时观察血管介入操作的并发症情况等。
◆治疗结果
应用WHO实体瘤疗效评价标准评价客观疗效，实验组CR+PR(%)明显高于对照组(75.0% vs 27.3%, χ2 = 98.5000, P = 0.0174)。 本组胰腺癌合并肝转移CT影像治疗前后的比较显示治疗效果明显。DSA肝动脉造影治疗前后比较显示，肝脏多血供转移结节化疗后肿瘤明显缩小，部分消失。
◇胰腺癌合并肝转移治疗前后CT影像比较：
◇A治疗前：增强CT显示胰腺颈体部不规则实性肿块， 大小约4 cm×4.5 cm，无强化，胰头不大， 肝脏多发强化结节。 (外院)肝穿刺病理诊断肝脏转移性腺癌；
◇B一个疗程后：胰腺颈体部不规则实性肿块缩小，大小约3cm×3.5 cm，无强化，胰头不大，肝脏多发结节缩小，部分结节消失；
◇C双途径化疗联合三维立体定向伽玛刀治疗后3月与治疗前相比：胰腺颈体部包块基本消失，局部轻度水肿，无异常强化。肝右叶原多发结节基本消失(截止投稿，患者带瘤存活42月余，无胸腹水，生活质量高)。
◇胰腺癌合并肝多发转移治疗前后DSA肝动脉造影影像比较：
◇A治疗前DSA：肝脏多发转移结节浓染区， 与CT多血供性结节表现一致；
◇B 同期肝动脉化疗栓塞后：肝脏多血供转移结节染色基本消失， 仅显示正常肝动脉及分支；
◇C化疗一个疗程后：DSA显示肝右下叶未见明显浓染结节，仅肝脏右上叶有少许浅淡浓染结节；
◇D同期肝动脉化疗栓塞后：肝脏多血供转移结节染色基本消失， 仅显示正常腹腔干动脉、肠系膜上动脉及脾动脉。
◇血清CA199的变化：23例患者治疗前进行了CA199的测定， 其中19例异常增高(实验组10例， 对照组9例)， 4例正常。
CA199异常增高的患者经治疗后15例降低(实验组10例, 对照组5例)，4例升高。两组共11例CA199降低幅度>50%，其中实验组9例，对照组2例。比较两组CA199降低幅度>50%患者的比例，实验组与对照组比较，两组间差异有统计学意义(90.0% vs 22.2%, P<0.05)。
◇VAS法疼痛评分变化的比较
两组治疗前VAS法疼痛评分统计学无明显差异(P>0.05)，实验组VAS法疼痛评分7.69±0.99分>3分10例；对照组VAS法评分为7.06±1.32分，>3分9例。 以两组中>3分患者为研究对象，以VAS法疼痛评分降低50%以上为参考值，治疗后实验组10例中有8例(80%)，治疗组9例中有3例(33.3%)符合评价标准，两组比较有显著性差异(P<0.05)。
◇生存期：两组6、9 月累积生存率比较无统计学意义(P>0.05)， 实验组12月累积生存率及中位生存期(13.1 mo vs 8.7 mo, χ2 = 4.5213, P = 0.0312)均高于对照组，有统计学意义(P<0.05)。
◇不良反应：按WHO分级标准， 两组患者均未出现治疗相关的Ⅳ度不良反应及死亡。
主要不良反应(实验组/对照组，例次)为血液毒性(6/5)、胃肠道反应(10/9)、肝肾功能损坏(3/4)、脱发(7/8)、消化系出血(1/1)等。实验组2例患者出现持续5天的低热，1例患者出现放射性肠炎，经对症处理后症状缓解，完成治疗计划。实验组不良反应与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。未发生消化系统穿孔、导管断折等动脉介入和Avastin应用相关的并发症。
局部晚期胰腺癌的治疗目前仍以全身静脉化疗为主，但疗效欠佳。双途径化疗(区域性动脉灌注联合全身静脉化疗)以及三维立体定向伽玛刀治疗为近年来新兴的治疗方法，可明显改善病人的生存治疗，延长生存周期。双途径化疗治疗中晚期胰腺癌能提高患者中位生存期（8月）和临床获益率(71.4%)；优于单纯区域性动脉灌注化疗。伽玛刀治疗胰腺癌可使肿瘤区域达到高剂量的照射，而周围正常组织如胃、十二指肠等受照射剂量低(5%-30%)，损伤轻，且在整体上缩短了治疗时间。
局部晚期胰腺癌治疗三维立体定向伽玛刀联合双途径化疗的方法，疗效较传统方法更令患者满意，不良反应相对较少，能提高患者的生存质量及延长生存周期。（文章来源：海军总院）
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热文：伽马刀治疗胰腺癌前后对比图 胰腺癌伽马刀手术治疗好在哪
◆病人案例
从2005年6月到2007年12月，收治局部晚期胰腺癌（依据2002年AJCC胰腺癌分期）患者23例， 其中男16例， 女7例， 平均年龄61±13（48-73）岁， 均经穿刺病理学检查证实或经CT、MRI、肿瘤标志物（CA-199、CEA等）
临床诊断：患者随机分为实验组(n = 12， 采用双途径化疗联合三维立体定向伽玛刀治疗)和对照组(n = 11， 仅采用双途径化疗，即区域动脉灌注联合全身静脉化疗)。
其中胰头癌5例， 胰颈体癌13例， 胰尾癌5例； 伴肝转移12例， 腹膜后局部淋巴结转移16例。 伴梗阻性黄疸3例， 采用微创方法减轻黄疸(PTCD/ERCP下胆管支架植入)至总胆红素≤3 g/L和谷丙转氨酶≤80 U/L时入选本研究。 主要症状为腹部及腰背部疼痛、体质量减轻和腹胀。
患者Karnofski评分≥60， 估计生存期≥3月 血小板>100 000/mm3， 白细胞>4000/mm3， 血色素>10 g/dL；肝功能Child-Pugh A-B级，凝血机制和肾功能正常；心电图基本正常。血清CA-199水平为291±1.2 kU/L，对胰腺癌的敏感度为81.3%。两组在年龄、性别、病灶部位、临床症状和实验室检测指标等方面无显著差别，具有可比性。此前接受过其他模式抗癌治疗以及继发肺、骨、脑转移患者均剔除在本研究之外。
◆治疗方法
◇双途径化疗
采用改良Seldinger股动脉穿刺法，分别行腹腔干动脉和肠系膜上动脉造影，观察胰腺肿瘤和肝脏转移瘤的多血供染色并确定靶动脉血管；微导管超选靶血管灌注化疗。
区域动脉灌注化疗方案：GEM 1000 mg/m2(Gemcitabine，商品名健择)、卡铂500 mg/m2、拓喜(羟喜树碱)20 mg/m2、Avastin 5 mg/kg(Avastin = Bevacizumab，人源化肿瘤血管表皮生长因子的单克隆抗体；合并肝内转移者，除灌注化疗药物外，部分Avastin与5mL碘化油乳化后栓塞肝微动脉。
全身静脉化疗方案：GEM 1000 mg/m2、四氢叶酸钙200 mg/m2， 分别在第8天和5天。化疗期间5-HT3受体拮抗剂预防性止吐， 洛赛克预防应激性溃疡。
化疗期间及化疗后2 wk内每周复查血常规2次，白细胞<3.0×109/L或者中性粒细胞<1.5×109/L时皮下注射粒细胞集略刺激因子(G-CSF)，血小板<50×109/L时予INF-11治疗。每4-5 wk重复1次为一疗程，2-3个治疗周期后评价疗效。
◇三维立体定向伽玛刀治疗方法(gamma-ray stereotactic radiotherapy)：
采用设备OUR-QGD型立体定向体部γ射线放射治疗系统。
患者平卧于三维坐标的立体定向体架中，体架内置负压袋，抽真空成型固定躯体。全组均经螺旋CT薄层(3-5 mm)扫描并增强，获得定位图像；在γ-TPS治疗规划系统上进行三维图像重建、显示。计划靶体积(planning target volume，PTV)根据肿瘤所在位置、临床靶体积、患者身体状况与治疗目的制定。
放射治疗计划及剂量分布调整：PTV覆盖95%以上CTV，等剂量曲线为50%-60%。肿瘤≤5 cm的单次周边剂量3.5-4.5 Gy，肿瘤>5 cm的单次周边剂量3.0-4.0 Gy。重复摆位时X轴及Z轴方向不允许与定位值有误差，Y轴方向定位值误差小于2 mm。治疗总剂量为40-50 Gy，治疗8-12次，多数患者为先隔日后连续治疗。与靶区相邻的器官十二指肠受量：胰头癌患者在30%左右，胰体尾癌均小于15%。
◆疗效评价标准
按照WHO1981年制定的实体瘤疗效标准评价客观疗效
完全缓解(complete remission CR)：所有可见病灶均消失，并在至少4 wk后复测确认；
部分缓解(partial remission PR)：各病灶很大双径乘积总和或单径总和缩小≥50%， 并在至少4 wk后复测确认；
病情稳定(stable disease SD)：各病灶很大双径乘积总和或单径总和增大或缩小≤50%， 并在至少4 wk后复测确认：
病情进展(progressive disease PD)：至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大>25%， 或出现新病灶。评定指标包括临床症状、体征以及B超、X线、CT/MRI等检查结果。
VAS法疼痛评分标准：0分表示无痛；3分以下表示有轻微的疼痛，患者能忍受；4-6分表示疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7-10分表示有逐渐增强的疼痛并难忍。
肿瘤标志物检测：治疗前后分别采集静脉血测CA199数值。
不良反应观察项目：遵循RTOG(the radiation therapy oncology group)标准， 观察防、化疗导致的血液毒性、胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、呃逆以及同时观察血管介入操作的并发症情况等。
◆治疗结果
应用WHO实体瘤疗效评价标准评价客观疗效，实验组CR+PR(%)明显高于对照组(75.0% vs 27.3%, χ2 = 98.5000, P = 0.0174)。 本组胰腺癌合并肝转移CT影像治疗前后的比较显示治疗效果明显。DSA肝动脉造影治疗前后比较显示，肝脏多血供转移结节化疗后肿瘤明显缩小，部分消失。
◇胰腺癌合并肝转移治疗前后CT影像比较：
◇A治疗前：增强CT显示胰腺颈体部不规则实性肿块， 大小约4 cm×4.5 cm，无强化，胰头不大， 肝脏多发强化结节。 (外院)肝穿刺病理诊断肝脏转移性腺癌；
◇B一个疗程后：胰腺颈体部不规则实性肿块缩小，大小约3cm×3.5 cm，无强化，胰头不大，肝脏多发结节缩小，部分结节消失；
◇C双途径化疗联合三维立体定向伽玛刀治疗后3月与治疗前相比：胰腺颈体部包块基本消失，局部轻度水肿，无异常强化。肝右叶原多发结节基本消失(截止投稿，患者带瘤存活42月余，无胸腹水，生活质量高)。
◇胰腺癌合并肝多发转移治疗前后DSA肝动脉造影影像比较：
◇A治疗前DSA：肝脏多发转移结节浓染区， 与CT多血供性结节表现一致；
◇B 同期肝动脉化疗栓塞后：肝脏多血供转移结节染色基本消失， 仅显示正常肝动脉及分支；
◇C化疗一个疗程后：DSA显示肝右下叶未见明显浓染结节，仅肝脏右上叶有少许浅淡浓染结节；
◇D同期肝动脉化疗栓塞后：肝脏多血供转移结节染色基本消失， 仅显示正常腹腔干动脉、肠系膜上动脉及脾动脉。
◇血清CA199的变化：23例患者治疗前进行了CA199的测定， 其中19例异常增高(实验组10例， 对照组9例)， 4例正常。
CA199异常增高的患者经治疗后15例降低(实验组10例, 对照组5例)，4例升高。两组共11例CA199降低幅度>50%，其中实验组9例，对照组2例。比较两组CA199降低幅度>50%患者的比例，实验组与对照组比较，两组间差异有统计学意义(90.0% vs 22.2%, P<0.05)。
◇VAS法疼痛评分变化的比较
两组治疗前VAS法疼痛评分统计学无明显差异(P>0.05)，实验组VAS法疼痛评分7.69±0.99分>3分10例；对照组VAS法评分为7.06±1.32分，>3分9例。 以两组中>3分患者为研究对象，以VAS法疼痛评分降低50%以上为参考值，治疗后实验组10例中有8例(80%)，治疗组9例中有3例(33.3%)符合评价标准，两组比较有显著性差异(P<0.05)。
◇生存期：两组6、9 月累积生存率比较无统计学意义(P>0.05)， 实验组12月累积生存率及中位生存期(13.1 mo vs 8.7 mo, χ2 = 4.5213, P = 0.0312)均高于对照组，有统计学意义(P<0.05)。
◇不良反应：按WHO分级标准， 两组患者均未出现治疗相关的Ⅳ度不良反应及死亡。
主要不良反应(实验组/对照组，例次)为血液毒性(6/5)、胃肠道反应(10/9)、肝肾功能损坏(3/4)、脱发(7/8)、消化系出血(1/1)等。实验组2例患者出现持续5天的低热，1例患者出现放射性肠炎，经对症处理后症状缓解，完成治疗计划。实验组不良反应与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。未发生消化系统穿孔、导管断折等动脉介入和Avastin应用相关的并发症。
局部晚期胰腺癌的治疗目前仍以全身静脉化疗为主，但疗效欠佳。双途径化疗(区域性动脉灌注联合全身静脉化疗)以及三维立体定向伽玛刀治疗为近年来新兴的治疗方法，可明显改善病人的生存治疗，延长生存周期。双途径化疗治疗中晚期胰腺癌能提高患者中位生存期（8月）和临床获益率(71.4%)；优于单纯区域性动脉灌注化疗。伽玛刀治疗胰腺癌可使肿瘤区域达到高剂量的照射，而周围正常组织如胃、十二指肠等受照射剂量低(5%-30%)，损伤轻，且在整体上缩短了治疗时间。
局部晚期胰腺癌治疗三维立体定向伽玛刀联合双途径化疗的方法，疗效较传统方法更令患者满意，不良反应相对较少，能提高患者的生存质量及延长生存周期。（文章来源：海军总院）
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