HER-1信号通路的靶向药物
HER家族包含4个成员:HER-1, HER-2,HER-3和HER-4,此4名成员均可通过与配体结合而参与肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成。以下分述各成员在胃癌靶向药物中应用的进展和前景。
HER-1及其抑制剂:HER-1又称表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR ),在27%~64%的胃癌中过表达。目前针对EGFR靶向治疗策略主要有两种,一是作用于胞外配体结合区的单克隆抗体,二是胞内酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),均可通过阻断EGFR酪氨酸激酶活化及下游的细胞内信号转导,从而达到抑制肿瘤的目的。目前基于抑制HER-1 (EGFR)的原理的靶向药物包括:
(1)西妥昔单抗(Cetuximab ):针对EGFR的人鼠嵌合IgG1单克隆抗体,2013年《Lancet Oncology》上发表的EXPAND Ⅲ期临床研究表明,在卡培他滨和顺铂化疗的基础上加用西妥昔单抗,并未能显著增加晚期胃腺癌病人的无进展生存期,西妥昔单抗应用于胃癌治疗研究值得进一步探索。
(2)尼妥珠单抗(Nimotuzumab):我国个针对EGFR的人源化IgG1单克隆抗体,2015年报道的两项Ⅱ期临床研究分别观察了尼妥珠单抗联合替吉奥和顺铂、尼妥珠单抗联合伊立替康对晚期胃癌病人的疗效,结果显示联合用药并未能获得抗晚期胃癌病人的生存获益。但亚组分析发现,在EGFR高表达胃癌病人中,采用尼妥珠单抗联合伊立替康方案者有较为明显的生存获益。其在胃癌上应用价值仍需大型开放式随机对照临床研究验证。
(3)马妥珠单抗(Matuzumab):针对EGFR的人源化IgG1单克隆抗体,和EGFR有非常高的亲和力。共入组72位EGFR阳性的晚期胃食道结合部腺癌病人的Ⅱ期临床试验发现,马妥珠单抗联合ECX方案(表柔比星、顺铂、卡培他滨)较单纯化疗组并未显示出优势。其应用还待进一步的探索。
(4)帕尼单抗(Panitumumab):针对EGFR的人源化IgG2单克隆抗体,一项大规模临床Ⅲ期试验(REAL-3)发现,与标准EOC方案(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)相比,联用帕尼单抗不仅未能改善胃癌病人的结局,总生存期反而明显降低(8.8月比11.3月)。
(5)厄洛替尼(Erlotinib):为一种EGFR-TKI。但其在相关Ⅱ期临床试验中未取得理想的效果。有学者认为这可能是胃癌细胞EGFR上与小分子抑制剂活性相关的基因突变率较低导致,但相关研究结果显示,突变率低似乎并不是影响厄洛替尼疗效的主因。部分学者发现TKI能抑制所有SN-38触发的信号通路活化,此信号通路的活化应可能是胃癌对细胞毒性药物产生耐药的机制之一。
多项抗HER-1抑制剂的临床试验失败,学者们认为潜在原因可能为未经分子筛选研究对象,且替吉奥、卡培他滨可能与EGFR抗体存在负协同作用导致。因而,HER-1抑制剂应用于胃癌是否应同肠癌一样需选择合适人群或联合其他相关靶向药物治疗值得探讨。除此以外,TKI联合贝伐单抗治疗肺癌临床试验的成功结果,以及TKI和西妥昔单抗联合抗肿瘤基础研究表明的良好疗效,使得两种及以上靶向药物联合应用抗胃癌的探索给人新的希望。
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