HER-2信号通路胃癌靶向药物
HER家族包含4个成员:HER-1, HER-2,HER-3和HER-4,此4名成员均可通过与配体结合而参与肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成[。以下分述各成员在胃癌靶向药物中应用的进展和前景。
HER-2受体参与增进细胞增殖,抑制凋亡的作用。胃癌病人中有约20%存在HER-2过表达现象,胃食道结合部腺癌HER-2阳性率相对更高,HER-2过表达与胃癌的分化程度、淋巴腺转移及组织分型密切相关。目前基于抑制HER-2的原理的靶向药物包括:
(1)曲妥珠单抗(Trastuzumab):针对HER-2重组人源化的单克隆抗体。ToGA试验较终结果的发表证实了与单纯化疗相比较,联合曲妥珠单抗后可提高HER-2阳性进展期胃癌病人的客观缓解率和总生存期。随后陆续开展的曲妥珠单抗联合其他化疗药物的临床试验均取得了阳性结果。可是曲妥珠单抗也存在一定局限性,一是全球胃癌病人中HER-2阳性率不足1/4,我国病人比例应可能更低;二是HER-2阳性的胃癌病人中仍有50%对曲妥珠单抗治疗反应不佳,其中原因尚不明确;三是随着病人用药时间的延长,存在继发耐药问题。
(2)帕妥珠单抗(Pertuzumab ):新型人源化的抗HER-2抗体,学者们正进行相关全球性临床研究,包括NCT01461057和NCT01774786研究(评估帕妥珠单抗联合西妥昔单抗及化疗对HER-2阳性进展期胃癌病人的疗效),以及INNOVATION研究(评价新辅助化疗方案联合曲妥珠单抗,以及联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对晚期胃癌的疗效)等,结果有待进一步汇报。
(3)T-DM1 (trastuzumab emtansine ):新型抗体-药物偶联剂,由曲妥珠单抗结合真菌毒素DM1组成,其中DM1是一种微管蛋白抑制剂。因而,T-DM1具有双重抗肿瘤功能。Barok等研究发现T-DM1在HER-2阳性胃癌模型中表现出良好的疗效。 T-DM1治疗胃癌的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究正在开展中。
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