研究团队发现胃癌新的潜在的治疗方法
来源：医生在线
时间：2021/05/20 17:19
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曲妥珠单抗是有效的抗HER2治疗，在胃癌中显示出生存获益，但是由于细胞敏感性不足和耐药性而导致的患者反应差，仍然是临床挑战。
SHCBP1是一种Shc1结合蛋白，但在HER2后与支架蛋白Shc1脱离。释放的SHCBP1通过在Ser273磷酸化后移入细胞核，从而对HER2级联反应，然后通过与PLK1结合以促进有丝分裂相互作用因子MISP的磷酸化来促进细胞有丝分裂调控。同时，Shc1被募集到HER2进行MAPK或PI3K途径。同样，临床证据表明，SHCBP1升高预示了患者对曲妥珠单抗治疗的不良反应。Theaflavine-3，3'-digallate（TFBG）被认为是SHCBP1-PLK1相互作用的抑制剂，是一种潜在的曲妥珠单抗敏化剂，与曲妥珠单抗联合使用，在抑制HER2阳性胃癌生长方面非常有效。这些发现表明异常的有丝分裂HER2-SHCBP1-PLK1轴是曲妥珠单抗敏感性的基础，并提供了对抗胃癌的新策略。
人表皮生长因子受体2（HER2）在胃癌中常常被扩增或过表达。通过与其他HER成员的二聚作用，HER2下游途径，包括促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径，并通过增加细胞增殖，转移和侵袭来促进肿瘤发生。许多针对HER2的疗法已用于治疗HER2阳性癌症。曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，拉帕替尼和T-MD1用于HER2阳性乳腺癌治疗。
曲妥珠单抗是有效的抗HER2治疗，在胃癌中显示出生存获益。在曲妥珠单抗胃癌（ToGA）试验中，与单独化疗相比，曲妥珠单抗与常规化疗联合使用可使HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）提高2.7个月。这些结果获得了曲妥珠单抗的批准，曲妥珠单抗现在是与HER2阳性转移性胃癌患者联合使用的奥沙利铂或氟尿嘧啶化疗的前列治疗药物。但是，许多接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者没有效果，主要原因之一是内在和继发性耐药。
HER2定向疗法敏感性不足的机制被认为是HER2异常和下游信号传导，包括HER2，KRAS，PIK3CA，AKT和PTEN的扩增，上调或突变，这使得难以抑制HER2的。已发现HER2阳性胃癌具有这些机制中的某些，但也显示出对曲妥珠单抗具有抗药性的特定机制。例如，胃癌中的肿瘤内HER2异质性比乳腺癌中更为常见，其值在23％至79％之间。此外，胃癌患者治疗前后HER2蛋白表达的缺失也是曲妥珠单抗耐药的主要原因。因此，鉴定出未发现的HER2促进肿瘤发生的分子机制并开发新的药物至关重要。
HER2和其他表皮生长因子受体（ERBB）始终使用Shc1（一种重要的细胞内支架蛋白）募集细胞质靶标并放大下游信号以MAPK和PI3K/AKT途径。重要的是，Shc1是一个集线器，可在生长因子刺激后与多个相互作用子动态结合，以指导信号信息的时间流向。
该研究报道，除了典型的MAPK和PI3K下游信号传导途径外，HER2还通过重要的Shc1–SHCBP1–PLK1–MISP轴直接调节有丝分裂进程来促进肿瘤发生，从而驱动HER2阳性细胞对曲妥珠单抗的敏感性。Theaflavine-3，3'-digallate（TFBG）可以选择性抑制SHCBP1–PLK1复合物，并使胃癌对曲妥珠单抗敏感。TFBG治疗与曲妥珠单抗联合显示出显著的生长抑制和肿瘤消退，表明在HER2阳性胃癌治疗中的潜在临床应用。
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HER2定向疗法敏感性不足的机制被认为是HER2异常和下游信号传导，包括HER2，KRAS，PIK3CA，AKT和PTEN的扩增，上调或突变，这使得难以抑制HER2的。已发现HER2阳性胃癌具有这些机制中的某些，但也显示出对曲妥珠单抗具有抗药性的特定机制。例如，胃癌中的肿瘤内HER2异质性比乳腺癌中更为常见，其值在23％至79％之间。此外，胃癌患者治疗前后HER2蛋白表达的缺失也是曲妥珠单抗耐药的主要原因。因此，鉴定出未发现的HER2促进肿瘤发生的分子机制并开发新的药物至关重要。
HER2和其他表皮生长因子受体（ERBB）始终使用Shc1（一种重要的细胞内支架蛋白）募集细胞质靶标并放大下游信号以MAPK和PI3K/AKT途径。重要的是，Shc1是一个集线器，可在生长因子刺激后与多个相互作用子动态结合，以指导信号信息的时间流向。
该研究报道，除了典型的MAPK和PI3K下游信号传导途径外，HER2还通过重要的Shc1–SHCBP1–PLK1–MISP轴直接调节有丝分裂进程来促进肿瘤发生，从而驱动HER2阳性细胞对曲妥珠单抗的敏感性。Theaflavine-3，3'-digallate（TFBG）可以选择性抑制SHCBP1–PLK1复合物，并使胃癌对曲妥珠单抗敏感。TFBG治疗与曲妥珠单抗联合显示出显著的生长抑制和肿瘤消退，表明在HER2阳性胃癌治疗中的潜在临床应用。
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